Психози у хворих на ФКУ спостерігались у випадках, ускладнених додатковими екзогенними та психогенними факторами, і проходили по типу кататоноподібного ступору чи збудження, короткочасних сутінкових станів із дисфоріями.
У структурі психічної патології при ФКУ велику питому вагу займають також астенічні та неврозоподібні порушення: підвищена чутливість і вразливість, виснажливість і втомлюваність, розлади настрою типу дистимій, страхи, заїкання, енурез тощо. Порушення поведінки хворих на ФКУ у вигляді психопатоподібних та неврозоподібних реакцій потребують не тільки медикаментозної, а й психологічної та психотерапевтичної корекції.
Судомний синдром у хворих на ФКУ нерідко є першою маніфестною ознакою захворювання. Епілептичні напади можуть бути як епізодичними, так і систематичними, що мають тенденцію до поліморфізму. Застосування антиконвульсантів без проведення дієтотерапії у хворих до 5-7 років не тільки малоефективне, а й може поглиблювати пароксизмальні прояви. Протисудомну терапію призначають у випадках стійких судом складнішого генезу, що не зникають при проведенні дієтичного лікування.
Призначення ноотропної терапії всім дітям із ФКУ проводиться під контролем електроенцефалографії, оскільки більшість ноотропних засобів підвищують пароксизмальну активність головного мозку або посилюють іритативні прояви на електроенцефалограмі, тісно пов’язані з підвищеною збудливістю й розладами емоційної сфери та поведінки.
У більшості випадків діти з ФКУ народжуються доношеними, вони не мають якихось специфічних клінічних проявів, динаміка показників фізичного розвитку в перші місяці не змінена. Перші ознаки захворювання, з якими слід звернутися до невропатолога, з’являються на 4-6-му місяці життя. Погіршення психомоторного розвитку, появу неврологічної симптоматики батьки найчастіше пов’язують зі введенням прикорму, перенесеними інфекційними захворюваннями, профілактичними щепленнями. Захворювання дитини стає повною несподіваністю для батьків і навіть для лікаря. Але якщо проаналізувати стан дитини з моменту народження, то, як правило, в анамнезі є дані про підвищену збудливість, порушення сну, безпричинний крик або, навпаки, в’ялість, м’язову гіпотонію, стійку попрілість, висип на тілі. Проте ці прояви батьки найчастіше пов’язують із порушенням вигодовування або нагляду, а в дитячій поліклініці дитину спостерігають за діагнозом перинатальна енцефалопатія.
В міру росту дитини виявляють затримку психомоторного розвитку, з’являються супровідні неврологічні розлади:
o підвищення сухожильних рефлексів;
o гіпертонус м’язів;
o симптом Грефе;
o гідроцефалія або мікроцефалія.
До ранніх клінічних симптомів також належать:
o часта блювота, яка виникає без причин, іноді настільки виражена, що її помилково розцінюють як прояв пілороспазму;
o діарея;
o екзематозні зміни шкіри;
o специфічний запах сечі та поту (затхлий, мишачий, пліснявий), пов’язаний із високим рівнем фенілоцтової кислоти в сечі та поті;
o рухома гіперактивність у поєднанні з підвищеною пітливістю.
Часто у дітей, які не отримують лікування, виявляють мікроцефалію, виступаючу верхню щелепу із широко розставленими зубами, гіпоплазію емалі, затримку росту. Дефіцит тирозину, пов’язаний з неспроможністю до його синтезу, призводить до пригнічення синтезу меланіну та до зменшення пігменту. Біляве волосся, світлі очі та бліда шкіра спостерігаються у багатьох хворих на ФКУ.
Зміни у психічній сфері проявляються у:
o пасивності;
o слабкому переключанні;
o швидкому виснажуванню;
o уповільненості реакцій;
o речових порушеннях.
У деяких дітей спостерігаються невротичні порушення:
o підвищена збудливість, розгальмованість;
o емоційна лабільність;
o нічні жахи, агресивна поведінка.
У старшому віці діти, що не отримували лікування, стають гіперактивними, у них відзначають атетоз, безцільні рухи, ритмічні погойдування. У 25% випадків у дітей відзначають судоми і більше ніж у 50% з’являються зміни ЕЕГ.
При проведенні нейросонографії у дітей раннього віку виявляють:
o УЗ-ознаки внутрішньочерепної гіпертензії;
o помірну вентрикуломегалію;
o УЗ-ознаки метаболічної енцефалопатії.
З часом у клінічній картині на перший план виступають зміни з боку нервової системи, що пов’язане зі вторинним, токсичним ушкодженням мозку. Прогредієнтний характер захворювання дозволяє передбачити поступове зростання тяжкості структурних та функціональних порушень.
При проведенні ЯМРТ головного мозку виявляються патологічні зміни білої речовини мозку, особливо у зонах суміжного кровообігу в басейнах задньої та середньої мозкових артерій.
При патологоанатомічному дослідженні основні зміни локалізуються в мозку, поряд із мікроцефалією мають місце процеси демієлінізації здебільшого кортикоспинальних і кортико-мозочкових провідних шляхів та зорового тракту, виражена втрата нейронів, дифузний гліоз.
При проведенні УЗД печінки виявляються дифузні зміни паренхіми печінки, що може бути проявом жирової інфільтрації. Ці зміни відіграють зачну роль у генезі церебральних порушень та дисбалансі ліпідного обміну.
Виявлені клінічні ознаки слід порівнювати з показниками розвитку здорової дитини.
1. Поява симптомів захворювання у зв’язку зі зміною дієти.
2. Зупинка чи затримка фізичного розвитку.
3. Сильний потяг чи відраза до деяких продуктів.
4. Кровна спорідненість батьків.
5. Затримка розумового розвитку, судоми чи нез’ясована смерть сібса.
6. Нез’ясована затримка розвитку.
7. Незвичний запах видихуваного повітря.
8. Порушення росту волосся, особливо алопеція.
9. Мікроцефалія чи макроцефалія.
10. Порушення м’язового тонусу.
11. Органомегалія.
12. Грубі риси обличчя, товста шкіра, обмеження рухомості суглобів, гірсутизм.
Класична ФКУ - аутосомнорецесивне захворювання, викликане мутацією гену фенілаланін-4-гідроксилази, локалізованого на 12q24. У РАН локалізовано більше 100 мутацій, включаючи заміни, інсерції, делеції.
Захворювання розвивається внаслідок впливу на організм великих кількостей ФА та продуктів його метаболізму (феніл-піровиноградної, фенілоцтової, фенілмолочної кислот, фенілетіламіну та інших). Останні акумулюються в організмі внаслідок повної чи часткової відсутності ферменту.
ФА і його метаболіти інгібують біохімічні процеси, необхідні для нормального розвитку мозку (обмін білків, гліко- та ліпопротеїдів, транспорт амінокислот (АК), метаболізм гормонів), обумовлюючи порушення мієлінізації нервової системи у дітей, ушкодження паренхіми печінки і цілий ряд інших метаболічних розладів.
ФА та продукти його побічних шляхів метаболізму впливають також на декарбоксилазу 3,4-ди-гідроксифенілаланіну (ДОФА), внаслідок чого страждає синтез норадреналіну, адреналіну і дофаміну. У зв’язку з цим у хворих знижена концентрація катехоламінів і підвищена чутливість до адреналіну, що позначається на більшому, ніж у нормі, підвищенні артеріального тиску після введення адреналіну. Порушення обміну моноамінових нейромедіаторів (катехоламінів, серотоніну) мають велике значення в патогенезі ФКУ. Вони відіграють важливу роль у функціонуванні ЦНС.
У хворих на ФКУ збільшене виділення із сечею індолоцтової й індолмолочної кислот та знижена концентрація серотоніну в крові, що свідчить про порушення обміну триптофану.
Надлишкова кількість ФА пригнічує активність ферменту тирозинази, внаслідок чого порушується утворення пігменту меланіну, що лежить в основі патогенезу одного з характерних симптомів ФКУ - слабкої пігментації шкіри, волосся і райдужної оболонки очей.
Слід мати на увазі, що порушення функції печінки відіграють роль у генезі мозкових розладів. У більшості хворих на ФКУ виявляються різні біохімічні і морфологічні зміни: диспротеїнемія, компенсований метаболічний ацидоз, ознаки білкової, жирової дистрофії печінки з порушенням окисної і синтетичної функції гепатоцитів.
У пацієнтів із ФКУ розвиваються неврологічні порушення (затримка психомоторного розвитку з переходом у розумову відсталість, судоми, епіеквіваленти, порушення м’язового тонусу й рефлекторної сфери, аномалії поведінки тощо), ураження шлунково-кишкового тракту (блювота, зниження апетиту, помірне збільшення печінки), шкіри (дерматити, екзема, гіпопігментація шкіри та її дериватів), нирок (вторинна тубулопатія, обумовлена виведенням патологічних продуктів метаболізму, що супроводжується специфічним запахом сечі), а також інші клінічні прояви. ФКУ маніфестує на першому році життя, частіше у віці 2-6 місяців.
При класичній ФКУ рівень ФА в крові досягає більше 15 мг% (900-1200 мкмоль/л). У сечі присутні продукти декарбоксилування та трансамінування ФА.
ФКУ, пов’язана з недостатністю коферментів. Поряд із «класичною» формою ФКУ описані атипічні форми. Приблизно у 2% дітей підвищена концентрація ФА обумовлена дефектом ферменту, необхідного для утворення тетрагідробіоптерину. Захворювання успадковується аутосомнорецесивно. Генетичний дефект локалізований на 4р15.3.
У разі недостатності дигідро-птеридинредуктази порушується відновлення тетрагідробіоптерину (ВН4), який бере участь як кофактор у гідроксилуванні ФА, тирозину і триптофану, необхідних для утворення попередників нейромедіаторів катехоламінового та серотонінового ряду (L-ДОФА і 5-окситриптофану). Це веде до зниження вмісту в тканинах хворого гомованільної та 5-оксиіндолоцтової кислот. Істотно знижується рівень фолатів у крові, що обумовлено зв’язком обміну фолатів і біоптерину (дигідроптеринредуктаза бере участь у метаболізмі тетрагідрофолієвої кислоти). ВН4 синтезується з гуанозинтрифосфату. Відомі кілька ферментних дефектів, що ведуть до його дефіциту. У деяких хворих може бути виявлений дефіцит дигідробіоптеринсинтетази або гуанозинтрифосфатциклогідролази.