У більшості дітей хворобу практично неможливо відрізнити від класичної ФКУ протягом перших місяців життя. У клініці переважають важка розумова відсталість, судоми, ознаки підвищеної збудливості, спастичний тетрапарез. Перебіг хвороби прогресуючий, нерідко призводить до смерті у віці 2-3 років. Виявляється при проведенні масового скринінгу. Високі концентрації ФА поєднуються з підвищенням неоптерину та біоптерину в біологічних рідинах. При дефіциті біоптерин-синтетази можна виявити значне підвищення рівня неоптерину, що супроводжується зниженням рівня біоптерину (збільшення співвідношення неоптерин/ біоптерин; у дітей з дефіцитом редуктази співвідношення неоптерин/ біоптерин низьке).
Діагностичну значимість має проведення навантажувального тесту з тетрагідробіоптерином: пероральне введення ВН4 у кількості 7-10 мг/кг нормалізує концентрацію ФА сироватки крові протягом 4-6 годин. Для підтверджуючої діагностики використовують визначення активності ферментів: дигідроптеридинредуктази у печінці, лейкоцитах, еритроцитах, фібробластах шкіри; активності дигідробіоптеринсинтетази - у печінці, нирках, можливо, в еритроцитах; дефіциту гуанозинтрифосфатциклогідролази - у печінці, лімфоцитах.
Стійка ГФА - стан, що супроводжується незначним підвищенням ФА у крові - до 15-20 мг%. Залишкова активність ФА-гідроксилази у цих пацієнтів становить 1-35%. Виявляється при проведенні масового скринінгу. Поряд із підвищеною концентрацією ФА у дітей відсутні симптоми, і вони нормально розвиваються без дотримання специфічної дієти. Показане обмеження харчового білка і біохімічний контроль рівня ФА, моніторинг розвитку дитини.
Транзиторна ГФА. Спостерігається помірне підвищення ФА у деяких новонароджених, особливо народжених передчасно. Після дозрівання системи окислювання тирозину в дитини нормалізуються рівні ФА і тирозину. Також може спостерігатися помірне підвищення ФА при відставанні дозрівання ФА-трансамінази й одержанні молока, багатого білком. При годуванні дитини жіночим молоком чи сумішами, наближеними за білковим складом до жіночого молока, рівень ФА нормалізується.
Материнська ФКУ. Відзначено, що у жінок, які страждають ФКУ, народжувалися діти з розумовою відсталістю. Тяжкість ураження плоду (навіть якщо він не страждає ФКУ) корелює з концентрацією ФА в крові матері. ФА проникає через плацентарний бар’єр і кумулюється в плаценті. У жінок, хворих на ФКУ, відзначається підвищена частота спонтанних абортів, зниження маси дітей при народженні, мікроцефалія, розумова відсталість, вроджені вади серця, аномалії розвитку. При зниженні рівня кров’яного ФА у жінок (6-8 мг%) до планування вагітності, частота різних аномалій у плоду різко знижується. Дієта повинна бути збагачена тирозином (3-8 мг додатково), містити незамінні амінокислоти, вітаміни. Адекватна терапія може запобігти більшості проявів материнської ФКУ.
Тирозинемія новонароджених (недостатність n-гідроксифеніл-піруватгідроксилази). Супроводжується підвищенням тирозину і ФА в сироватці крові. Перебіг захворювання у більшості дітей безсимптомний, можуть спостерігатись летаргія, порушення харчування, зниження рухової активності. Коригується після прийому вітаміну С.
На цьому етапі діагностики ФКУ слід використовувати масовий скринінг новонароджених. Первинна мета неонатального скринінгу на ФКУ - ідентифікувати немовлят із метаболічним дефектом ФА, що може призвести до розумової відсталості. Основною метою скринінгових (просіюючих) програм, що використовуються для виявлення вроджених дефектів метаболізму (у тому числі ФКУ), є постановка діагнозу в якомога ранніші терміни (до 1-го місяця), введення дієтичного лікування, що попередить розвиток розумової відсталості й інші ускладнення.
1. Необхідність обстежень:
o всіх новонароджених на 4-5 день після народження у пологовому закладі до виписки та всіх народжених поза пологовим закладом; при сумнівах стосовно своєчасного надходження білка (своєчасно розпочатого білкового харчування дитини) необхідно провести повторне тестування на 1-4 тижні життя;
o хворих/передчасно народжених новонароджених на 7 день життя.
2. У разі необхідності - підтвердження результатів скринінгу з дослідженням сироватки крові до 3-4 тижнів життя дитини.
3. Введення дієтичного лікування до 4-5 тижня життя дитини.
4. Стабілізація рівня ФА крові до 6-8 тижнів життя дитини.
Критерії для проведення масового скринінгу новонароджених.
1. Висока частота захворювання у популяції.
2. Тяжкість клінічних проявів, що приводять до інвалідизації.
3. Наявність ефективних методів лікування.
4. Економічні та доступні методи ранньої діагностики.
Для ефективності скринінгова програма повинна містити у собі наступне:
o освіту та навчання населення, лікарів і медичного персоналу;
o існування централізованої лабораторії з ефективною підтверджуючою діагностикою;
o відповідну організацію та постійне проведення постскринінгового етапу (повторний забір крові для підтверджуючої діагностики первинного позитивного тесту до кінця 1-го місяця життя);
o можливість адекватного лікування.
Адекватна скринінгова програма буде гарантована, якщо проводиться:
o обстеження новонароджених всієї популяції;
o повідомлення батькам про скринінг новонароджених;
o правильний збір зразків;
o надійне і швидке виконання скринінг-тестів;
o швидке проведення постскринінгового етапу (підтвердження первинного позитивного тесту);
o правильна підтверджуюча діагностика пацієнтів із первинним позитивним тестом;
o лікування і піклування про дитину з ФКУ та її сім’ю лікаря-генетика як центральної фігури скринінгу;
o диспансерне спостереження у дільничного педіатра;
o участь у реабілітації та лікуванні дитячого невролога та дитячого психіатра;
o регламентація харчування дитини за участю фахівця-дієтолога.
Важливим для постійної дії програми є наявність повної системи, що гарантує правильний збір зразків, проведення лабораторного аналізу, постскринінговий етап та лікування.
Контроль за діяльністю регіональної централізованої лабораторії здійснює референтна лабораторія, в якій перевіряється правильність отриманих результатів.
Можливі помилки при проведенні скринінгових програм:
o використання бланків, що не відповідають вимогам;
o помилкове маркування бланків чи його відсутність;
o неправильний термін збору зразків;
o порушення правил забору крові;
o пізнє транспортування зразків у лабораторію;
o відсутність постскринінгового етапу (повторний забір крові одразу після повідомлення даних про первинний позитивний результат, забезпечення явки до лікаря-генетика).
Шляхи подолання помилок:
o дотримання правил забору матеріалу та маркування бланків;
o регулярна доставка зразків у лабораторію;
o забезпечення повторного взяття крові до 3-тижневого віку дитини та призначення лікування у віці 1 місяць.
Проведення масового скринігу дозволяє своєчасно розпочати лікування, надати адекватну медикогенетичну допомогу хворим та їх родинам, стежити за динамікою популяційних частот ФКУ у різних регіонах України.
Для біохімічного контролю за вмістом ФА в крові використовують тонкошарову хроматографію (аналіз нінгідринових похідних амінокислот). Для підтвердження діагнозу використовують кіль-кісний аналіз амінокислот за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. Для призначення лікування дитині, хворій на ФКУ, необхідний диференційний підхід зі врахуванням індивідуального складу амінокислот кожної дитини.
Зараз успішно впроваджуються молекулярно-генетичні методи діагностики генного дефекту. Об’єктом дослідження служать лімфоцити, аміноцити чи клітини хоріону. Метод дозволяє здійснювати виявлення гетерозиготного носійства та пренатальну діагностику. Пряма діагностика мутантного гену проводиться за допомогою синтетичних олігонуклеотидних зондів, що в ряді випадків дає надійніший результат. Метод не вимагає сімейного дослідження, його вірогідність теоретично становить 100%, проте можлива помилка у випадку невідомої мутації. Метод також придатний для дородової діагностики і виявлення носійства.
Крім молекулярно-генетичного аналізу, виявлення гетерозигот може здійснюватися декількома шляхами. Біохімічний тест включає навантаження ФА у дозі 25 мг/кг. Результати навантажувального тесту оцінюються комплексно: вміст ФА та тирозину крові через 1,2 та 3 години після навантаження.
Організація психіатричної допомоги хворим на фенілкетонурію
Залежно від характеру психічних розладів, дітям із ФКУ необхідно перебувати під консультативним чи диспансерним наглядом районних або дільничних психіатрів. Медична допомога психіатра надається у встановленому порядку згідно з чинним законодавством. Лікар-психіатр призначає медикаментозну терапію, визначає обсяг обстежень залежно від провідного психопатологічного синдрому, необхідність психологічної та логопедичної корекції, дає поради щодо виховання та навчання дитини. При виникненні психотичного стану хворий на ФКУ підлягає госпіталізації до психіатричного відділення з проведенням синдромальної терапії психотропними засобами. При наявності психічних відхилень соціальні питання (оформлення висновку ЛКК про інвалідність дитини до 16 років; визначення профілю дитячої установи, де вона буде навчатися, та режиму навчання; рекомендації щодо професійної орієнтації підлітків тощо) вирішуються дитячим психіатром.