Не удалось обнаружить единого причинного фактора, который лежал бы в основе этиологии спонтанного диабета. Считают, что диабет представляет собой гетерогенную группу расстройств с различной этиологией.
Основными идентифицированными факторами являются наследственность, аутоиммунные процессы, вирусные инфекции и питание.
Подробное исследование монозиготных близнецов позволило обнаружить интересный факт: если конкордантность по диабету II типа составляет 100 %, то среди лиц, заболевших до 45 лет, она не превышает 50%.Таким образом, хотя эти высокие показатели подтверждают роль генетического фактора, меньшая конкордантность у более молодых людей указывает и на значение факторов внешней среды.
Недавно было показано, что предрасположенность к диабету I типа связана с локусом HLA-D на коротком плече 6-й хромосомы. Этот участок обусловливает иммунологические реакции. Повреждение генов этой области создает предрасположенность к аутоиммунной деструкции бета-клеток, вызываемой факторами внешней среды, сочетание которых в каждом отдельном случае может быть различным.
Можно утверждать, что генетические факторы играют роль в развитии всех клинических форм спонтанного диабета, но каждый из них характеризуется специфическим способом наследования.
У больных инсулинзависимым сахарным диабетом часто обнаруживаются антитела к белкам бета-клеток, что указывает на аутоиммунный компонент патогенеза заболевания. Эти антитела принадлежат к классу Ig G и являются органоспецифическими.
Особый интерес из потенциальных средовых факторов развития сахарного диабета представляют вирусные инфекции. Показано, что
- 18 -
бета-клетки могут избирательно поражаться бета-тропными вирусами
типа Коксаки, Кори, эпидемического паратита и т.д.), что под-
тверждается сезонными колебаниями частоты развития сахарного диа-
бета I типа, прямой передачей сахарного диабета от человека экс-
периментальным животным и гистоморфологической картиной на пос-
мертной аутопсии.
Еще в XIX обращали внимание на частое сочетание сахарного диабета и ожирения. Особенно эта связь характерна для диабета II типа. У генетически предрасположенных лиц с ограниченной способностью секретировать инсулин развитие ожирения создает такие потребности в гормоне, которые превышают секреторную способность бета-клеток и приводят к развитию сахарного диабета.
Насколько неоднородна этиологическая палитра сахарного диабета, настолько сложен и до сих пор до конца не изучен его патогенез.
Основой, вокруг развертываются все звенья сахарного диабета, является дефицит инсулина. Что же это за гормон и каковы его основные функции в организме?
2Инсулин 0 - филогенетически очень древняя молекула. Инсулиноподобные вещества обнаруживаются уже у бактерий и дрожжей, что дает основание предположить возраст инсулина не менее 500 млн. лет.
У человека инсулин состоит из 2-х полипептидных цепей, обозначаемых как А- и В-цепи, соединенные двумы дисульфидными мостиками. Полная молекула содержит 51 аминокислоту с молекулярной массой 5800.
Инсулин синтезируется бета-клетками в виде одноцепочечного предшественника - 2 проинсулина 0, а тот, в свою очередь, из 2 препро-
2инсулина 0. Скорость секреции инсулина колеблется от 0.25 до 1.5 Ед/час.
К стимуляторам синтеза и секреции инсулина относятся: глюкоза,манноза, лейцин, СТГ, глюкагон. Адреналин ингибирует синтез инсулина.
В нормальных островках бета-клетки составляют 60%, альфа-клетки - 25% (глюкагон) и дельта-клетки - 10% (соматостатин). Островок Лангерганса представляет собой маленький орган (мини-орган), все клетки которого координированно отвечают на стимулы извне и собственные паракринные влияния.
2Инсулин 0 и 2 его антагонисты 0, о которых уже говорилось, контро-
- 19 -
лируют все метаболические процессы, происходящие в печени, жировой ткани и мышцах. Поговорим более подробно о тех нарушениях в обмене веществ, которые инициирует дефицит инсулина при сахарном диабете.
2Углеводный обмен 0: снижается способность печени утилизировать глюкозу, резко повышается гликогенолиз и глюконеогенез (последний
за счет активации цикла Кори, связывающего его с гликолизом),
снижается активность цикла Кребса и пентознофосфатного окисления
глюкозы, зато возрастает использование глюкозы в биосинтезе гликопротеинов и сорбитоловом пути окисления. Последние представляют альтернативные пути метаболизма глюкозы, имеющие важное значение в патогенезе осложнений сахарного диабета, о чем мы поговорим позже.
2Жировой обмен 0: сахарный диабет сопровождается значительным "опустошением" жировых депо, т.е. активацией липолиза (процесс,
который контролируется инсулинзависимой липазой). В результате
может возникнуть вторичная гипертриглицеридемия. В печени увеличивается содержание жиров, большую часть которых она способна окислять только до уровня ацетил-К 4о 0-А. Затем двухуглеродные фраг-
менты образуют ацетоуксусную, бета-оксимасляную кислоту и ацетон.
Эти вещества и носят собирательное название 2 кетоновых тел 0. Присутствуя в избыточных количествах, они усугубляют метаболический
ацидоз, ацетон же способствует появлению у больного характерного фруктового запаха при дыхании. На фоне повышения продукции кетоновых тел увеличивается образование ТГ в печени, что приводит к ее жировой дистрофии. Образуемые в печени ацетоацетат и бета-оксимасляная кислота попадают в кровь и циркулируют в отношении 1:3. Они подвергаются окислению в мышечной ткани и частично утилизируются клетками мозга как альтернативный глюкозе энергосубстрат.
2Белковый обмен 0: снижается синтез белка и повышается его катаболизм, прежде всего в инсулинчувствительных тканях (мышцах). Этот процесс сопровождается потерей организмом азота, а также выходом К и других внутриклеточных ионов в кровь с последующей экскрецией К с мочей.
Таким образом, дефицит инсулина характеризуется невозможностью восстановления или увеличения запасов энергетических веществ в организме при потреблении пищи.
- 20 -
Симптомы и признаки диабета можно разделить на три группы:
1) непосредственно связанные с повышением уровня глюкозы в плазме
(например,полидипсия и полиурия);
2) обусловленные специфическими отдаленными проявлениями диабета (микро- и макроангиопатии, нейропатии);
3) связанные с ускорением развития или повышенной предрасположенностью к патологическим процессам, встречающимся в общей популяции (атеросклероз, кожные и мочевые инфекции).
Если гипергликемия выражена настолько, что приводит к постоянной глюкозурии (50-300 г/сут), то появляются "поли" признаки диабета: полидипсия, полиурия, полифагия.
Резкие колебания глюкозы в крови могут вызывать "затуманивание" зрения из-за изменения содержания воды в хрусталике в ответ на изменение осмоляльности плазмы.
Как бы ни были тяжелы клинические симптомы сазарного диабета, большая часть смертельных осложнений связана с одним или несколькими поздними проявлениями сахарного диабета:
1) 2 макроангиопатиями 0 (атеросклероз сосудов мозга, сердца, почек или сосудов нижних конечностей);
2) 2 микроангиопатией 0 (капилляры почек или сетчатки глаза);
3) 2 нейропатией 0 - нарушением проводимости периферических и/или вегетативных нервов.
Атеросклероз у больных сахарным диабетом развивается раньше обычного. Более того, принято считать, что сахарный диабет сопровождается ускоренным старением организма. Предполагают, что атеросклероз при этом может быть усилен по крайней мере тремя путями:
1) под действием избыточного количества СТГ может усиливаться пролиферация гладкомышечных клеток;
2) повышенный синтез тромбоксана способствуют адгезии тромбоцитов и выделению митогена;
3) при диабете как одно из проявлений характерной липемии повышен уровень ЛПНП и снижению содержания ЛПВП. В результате пагубный эффект ЛПНП усиливается.
Рядом с геном инсулина обнаружен участок ДНК, состоящий из 2500 пар оснований (U-аллель), который служит постоянным генетическим маркером предрасположенности к атеросклерозу не только при типе II, но при типе I, а также у лиц без диабета. Таким образом, предрасположенность к атеросклерозу может быть генетической и ре-
- 21 -
ализоваться у больных сахарным диабетом чаще, чем у лиц без него.
2Микроангиопатии 0 при сахарном диабете чаще всего проявляются поражениями капилляров почек и сетчатки глаза. Поражение почек
(синдром Киммелстила-Уилсона) при сахарном диабете является основной причиной смерти молодых лиц. Диабетическая ретинопатия в настоящее время в США является одной из ведущих причин слепоты (85%).
В основе этих состояний лежат биохимические изменения при сахарном диабете. Базальная мембрана клубочков при сахарном диабете содержит избыточное количество гликопротеинов. Более того, в почках возрастает активность фермента глюкозилтрансферазы, ответственной за модификацию гликопротеинов. Избыточное гликозилирование белков (гемоглобина, альбумина и других) приводит к их повышенному отложению в микроциркуляторном русле, что и проявляется в виде микроангиопатии.
2Диабетическая нейропатия 0 может затрагивать деятельность практически любой системы организма и имитирует многочисленные неврологические заболевания. В процесс могут вовлекаться чувствительные, двигательные и вегетативные нервы. Нейропатия может протекать с демиелизацией волокон или без нее. Вегетативная дисфункция при сахарном диабете, как правило, проявляется постуральной гипотензией, импотенцией, нарушениями функции ЖКТ и т.д.
На сегодняшний день можно только предположительно назвать патогенетические механизмы, определяющие развитие этого вида осложнений.