Асептика в аптечному виробництві (стр. 8 из 9)

Метод стерилізації окисом етилену в суміші з вуглекислим газом був включений у Фармакопею США видання 1965 р. і Британську фармакопею видання 1963 р. Рідкий окис етилену кипить при 107 °С, зберігається в стабільних балонах, легко загоряється, має подразнюючу дію на шкіру. У концентрації 0,5 мг на 1 моль окис етилену стає нешкідливої для людини. Для ще більшого зменшення шкідливого впливу застосовується в суміші з вуглекислим газом (9 + 1 частина). Окис етилену використовують для стерилізації як термолабільних речовин, так і інструментів, апаратури, пластмас, перев'язних матеріалів. Обробку здійснюють у спеціальних апаратах з камерами, де по черзі створюють вакуум і тиск, після чого роблять 2-4-кратну обробку стерильним повітрям. Для стерилізації розчинів досить 400-500 мг окису етилену на 1 л при 20 °С; тривалість експозиції 6 год. Для стерилізації розчинів Р-пропіолактоном застосовують 0,2% об'ємну концентрацію газу при 37 °С протягом 2 год.

СТАБІЛЬНІСТЬ. Стабільністю, чи стійкістю, ін'єкційних розчинів (як і інших ліків) називається незмінність властивостей лікарських речовин, що містяться в них.

Стабільність ліків для ін'єкцій досягається строгим дотриманням асептичних умов їхнього готування, підбором оптимальних умов (температура, час) стерилізації, застосуванням припустимих антимікробних засобів, що дозволяють досягати необхідного ефекту стерилізації при більш низьких температурах, і, нарешті, використанням стабілізаторів - речовин, що підвищують хімічну стійкість лікарських речовин в ін'єкційних розчинах. З 165 офіційних (ДФХ) ін'єкційних розчинів 62 (близько 40%) вимагають уведення стабілізаторів для використання інших способів збільшення стабільності.

Стабілізація розчинів речовин, що легко окислюються. До таких речовин відносяться лікарські речовини, що мають у своїй молекулі спиртові, фенольні, карбонільні радикали, аміногрупи й інші функціональні групи з рухливим атомом водню. Під впливом кисню повітря вони легко окислюються, викликаючи розкладання лікарської речовини.

З метою стабілізації розчинів подібних речовин використовують антиоксиданти - речовини, що окислюються значно легше лікарських речовин і попереджують тим самим окислювання останніх. До їхнього числа відносяться натрію сульфіт, натрію бісульфіт, натрію метабісульфіт, ронгаліт, тіосечовина, аскорбінова кислота, параамінофенол, дигідрат двохнатрієвої солі етилендиамінтетраоцтової кислоти (трилон Б), інозитфосфорна кислота, унітіол.

Натрію сульфіт застосовують для стабілізації ін'єкційних розчинів аскорбінової кислоти і стрептоциду; натрію парааміносаліцилат, натрію метабісульфіт - для стабілізації розчинів адреналіну, норадреналіну гідрохлориду, ерготалу, новокаінаміду, ронгаліт - для стабілізації розчину етазолу-натрію; унітіол - для стабілізації розчину тіаміну броміду.

Стабілізація розчинів глюкози. При стерилізації розчинів глюкози для ін'єкцій, особливо в лужному склі, відбуваються окислювання, полімеризація і карамелізація глюкози. Спостерігається пожовтіння, а іноді і побуріння розчинів. Серед продуктів розкладання глюкози виявляються глюконова кислота, сліди оцтової, мурашинової кислот в альдегіду, у тому числі отруйний - оксиметилфурфурол.

Для стабілізації розчинів глюкози використовують стабілізатор, запропонований Вейбелем і складається із суміші 0,26 м натрію хлориду і 5 моль 0,1 н. розчину соляної кислоти на 1 л розчину глюкози.

Для прискорення роботи рекомендується застосовувати заздалегідь приготовлений розчин стабілізатора, отриманий по прописі: 5,2 м натрії хлориду, 4,4 моль розведеної хлористоводневої кислоти (8,3%) і води для ін’єкцій до 1 л. Такого розчину стабілізатора до розчину глюкози додають 5% незалежно від її концентрації. Роль хлористоводневої кислоти в стабілізаторі - нейтралізація лужності скла і зменшення внаслідок цього небезпеки карамелізаціі глюкози.

Стабілізація розчинів солей. До цієї групи лікарських речовин відносяться солі алкалоїдів і інших азотистих основ, у тому числі синтетичних, що мають у водяних розчинах нейтральну чи слабкокислу реакцію. Як стабілізатор таких розчинів використовують, як правило, 0,1 н. розчин хлористоводневої кислоти, що пригнічує гідроліз зазначених лікарських речовин у розчині. Водяні розчини солей слабких кислот і сильних основ (натрію нітрит, кофеїн-бензоат натрію, натрію тіосульфат і ін) легко гідролізуються, здобуваючи слабколужну реакцію. У зв'язку з цим для пригнічення реакції гідролізу потрібно збільшити рН середовища, що досягається додаванням необхідної кількості лугу-зазвичай 0,1 н. розчину їдкого натру.

АПІРОГЕННІСТЬ. Апірогенністю називається відсутність в ін'єкційних розчинах продуктів іметаболізму мікроорганізмів - так званих пірогених речовин, чи пірогенів. Своя назва пірогени (від лат. руг - жар, вогонь) одержали за здатність викликати підвищення температури при введенні в організм.

Пірогені речовини добре розчинні і легко проходять крізь фільтри, величина пор яких перевищує 50 нм. Величина ж самих пірогенів складає 1-50 нм. Вони дають позитивну реакцію на вуглець з реактивом Моліша. Для їхнього повного руйнування необхідно автоклавування при 120 °С на протязі декількох годин.

Відповідно до вимог ДФХ ін'єкційні розчини не повинні містити пірогених речовин. Для забезпечення цієї вимоги ін'єкційні розчини готують на апірогенній воді для ін'єкцій (чи оліях) з використанням медикаментів і інших допоміжних речовин, що не містять пірогенів.

ІЗОТОНІЧНІСТЬ. Особливу групу ін'єкційних розчинів складають ізотонічні, тобто розчини з осмотичним тиском, рівним осмотичному тиску рідин організму: плазми крові, слізної рідини, лімфи і т.д. Ці рідини мають постійний осмотичний тиск, що у нормі тримається на рівні 7,4 атм. При введенні в організм ін'єкційного розчину осмотичний тиск рідин порушується в результаті зрушення осмотичної рівноваги.

Оболонки клітин, що складають фізіологічні рідини, у стані життєдіяльності мають властивість напівпроникності, тобто, пропускаючи воду, у той же час не пропускають розчинені в ній речовини. При введенні розчину з великим осмотичним тиском (гіпертонічний) у результаті різниці осмотичних тисків вода виділяється з контактуючих з розчином клітин, що приводить до їх зморщенню. Уведення розчину з невеликим осмотичним тиском (гіпотонічний) викликає розбухання клітин, унаслідок чого відбувається розрив клітинної оболонки. Два явища супроводжуються сильними болючими відчуттями і становлять небезпеку для організму. Щоб уникнути зазначених несприятливих явищ варто вводити в організм розчин з тиском, рівним осмотичному тиску рідин організму-ізотонічний розчин.

Для приготування ізотонічних розчинів лікарських речовин необхідно попередньо зробити відповідні розрахунки. Один зі способів розрахунку ізотонічної концентрації заснований на законі Вант-Гоффа, за допомогою якого можна розраховувати ізотонічну концентрацію розчину розведеного неелектроліту (недисоційована речовина).

Залежність між осмотичним тиском, концентрацією і температурою такого розчину можна виразити рівнянням Клапейрона, що може бути застосоване до розведених розчинів унаслідок того, що за законом Вант-Гоффа розчинені речовини поводяться аналогічно газам і тому до них з достатнім наближенням застосовні газові закони:

РV = пRТ,

де Р - осмотичний тиск плазми крові (7,4 атм); V - обсяг розчину в л; n - число грам-молекул розчиненої речовини; R - газова постійна (0,082 атм / л); Т - абсолютна температура тіла в °K.

Отже, для того щоб приготувати ізотонічний розчин будь-якого неелектроліту, варто взяти 0,29 г / моль цієї речовини на 1 л розчину.

Наприклад, ізотонічна концентрація розчину коразолу, що має молекулярну масу 138,17, дорівнює 0,29-138,17 = 40, тобто на 1 л розчину варто взяти 40 м коразолу (~4% розчину). Ізотонічна концентрація розчину глюкози, що має молекулярну масу 180, дорівнює 0,29-180 = 52,2, тобто на 1 л розчину потрібно взяти 52,2 м глюкози (5% розчин). До недисоційованих речовин відносяться також гексаметилентетрамін, сахароза, бемегрід і ін.

При розрахунку ізотонічної концентрація електролітів у рівняння Клапейрона вводять поправочний множник, що називається ізотонічним коефіцієнтом. Для розчинів електролітів, дисоційованих цілком, він дорівнює 0,156, для розчинів слабкодисоційованих електролітів - 0,2. Так, ізотонічна концентрація розчину натрію хлориду, що маємолекулярну масу 58,5, буде дорівнює 0,156*58,5 = 9,1, тобто на 1 л розчину варто взяти 9,1 м натрію хлориду (0,9% розчин). Ізотонічна концентрація хініну дигідрохлориду, що має молекулярну вагу 397,36, дорівнює 79,4, тобто на 1 л розчину необхідно взяти 79,4 м хініни дигідрохлориду (~8% розчин).

Більш універсальним і точним методом розрахунку ізотонічних концентрацій розчинів є фармакопейний метод, заснований на використанні так званих ізотонічних еквівалентів лікарських речовин по натрію хлориду, докладно описаний у ДФХ.

Ізотонічні концентрації можуть бути визначені й інші методи, наприклад кріоскопічним, заснованим на порівнянні констант депресії температури замерзання плазми крові і розчинів відповідних лікарських речовин.

5. Практична частина

Рецепт № 1