Імунні порушення, що йдуть за типом аутоімунних реакцій, відзначалися у 30 (35,3%) хворих на БВЕЗ із 85, які спостерігалися у віддалений термін після операції.
Статистичне опрацювання результатів за t-критерієм Стьюдента не виявило суттєвого взаємозв’язку клітинних та гуморальних факторів у хворих на БВЕЗ із ПОГ та рецидивом. З метою виявлення змін кількісних взаємозв’язків між показниками системного імунітету одержані дані імунограм було оброблено за допомогою кореляційного аналізу. Для обробки матриць парних коефіцієнтів кореляції (r) було застосовано систему максимальних кореляційних залежностей (СМК3), яка дозволяє узагальнити не тільки групові, але й індивідуальні відмінності параметрів у виборці.
У хворих на колоїдний зоб без рецидивів та з рецидивами у СМКЗ відзначався однорідний взаємозв’язок, оскільки центральне місце в ньому займали гуморальні фактори імунітету. Але числові значення коефіцієнтів кореляції були вищими у хворих з рецидивами. Водночас спостерігався високий позитивний зв’язок між CD56+ і CD3+ - клітинами (r=0,67) та CD56+ - клітинами і ЦІК (r=-0,75). Тобто, у хворих на колоїдний зоб на фоні напруженого гуморального імунітету та зниження клітинних факторів імунітету й основного клітинного фактору вродженого імунітету натуральних кілерів з фенотипом CD56+ розвивався рецидив у п/о періоді.
У хворих на аденоматозний зоб без рецидивів та з рецидивами у СМКЗ відзначався різноспрямований зв’язок, оскільки центральне місце в ньому у хворих без рецидивів займали клітинні фактори, а у хворих з рецидивами – гуморальні фактори імунітету.
Таким чином, імунні зміни, що йдуть за типом аутоімунних, є патогенетично значимим фактором рецидивів у хворих на аденоматозний та колоїдний зоб.
СМКЗ у хворих на гіпотиреоз мала відмінності від СМКЗ, отриманих у пацієнтів з еутиреозом та у здорових осіб. Початкову ланку у групі хворих з ПОГ займали взаємозв’язки гуморальних факторів імунітету (CD19+ – ЦІК r=0,75; ЦІК – IgM r=0,51). При цьому В-клітини (CD19+) утворювали пари не лише з ЦІК, але також і з імуноглобулінами з досить високими коефіцієнтами кореляції (CD19+ – IgG r=0,71; CD19+ – IgA r=0,48; CD19+ – IgM r=0,8), що, очевидно, може бути обумовлено патогенетичними механізмами розвитку гіпотиреозу у віддаленому періоді після операції. Проведений аналіз кореляційних взаємозв’язків між показниками гуморального імунітету дозволив припустити, що розвиток ПОГ насамперед пов’язаний із порушенням у цій системі імунітету, а позитивні взаємозв’язки, обумовлені взаємодією клітинних факторів імунітету, визначають розвиток еутиреоїдного стану в п/о періоді. Згідно з положеннями доказової медицини [Флетчер Р. и соавт., 1998], виявлені кореляційні взаємозв’язки є вагомим доказом того, що імунні порушення є однією з причин ПОГ у хворих на БВЕЗ.
Імунні дослідження, проведені у НЦХ імені М.А. Топчибашева, виявили наступне. У доопераційному періоді в осіб з БВЕЗ відзначалося зниження клітинного і підвищення активності гуморального імунітету порівняно з контролем. Однак статистично достовірні зміни спостерігалися лише у рівні IgG (p<0,05) (табл. 5, 6). У віддалений період після оперативного втручання були виявлені більш вираженіпорушення імунореактивності у хворих на БВЕЗ, які у порівнянні з контрольною та доопераційною групамимали наступні відмінності:
– зниження загальної кількості Т-лімфоцитів (р<0,05 і p1<0,001 відповідно) і цитотоксичних клітин/супресорів (р<0,001 і p1<0,001); підвищення імунорегуляторного індексу (р<0,05 і p1<0,001);
– підвищення вмісту В-лімфоцитів (р<0,05 і p1<0,05 відповідно), IgA (р>0,05 і p1<0,05), IgG (р<0,001 і p1<0,05), відповідно ЦІК (р<0,05 і p1<0,05).
Таким чином, напруження імунної системи у хворих на БВЕЗ у доопераційному періоді переростає в імунні порушення, що йдуть за типом аутоімунних у післяопераційному періоді (33,6% пацієнтів).
При проведенні порівняльної оцінки стану імунної системи хворих на БВЕЗ залежно від їх гормонального статусу було виявлено, що як у осіб з еутиреозом, так і у хворих з гіпотиреозом спостерігалися імунні зміни (табл. 5, 6).
Таблиця 5
Величини показників клітинної ланки імунітету у хворих на БВЕЗ
залежно від періоду дослідження та функціонального стану ЩЗ
| Групи обстежених | Т % | Тс% | Тх% | ІРІ |
| Контрольна група (n=30) | 64,8±2,7 | 26,4±1,7 | 38,9±2,0 | 1,60±0,10 |
| 1. До операції (n=32) | 61,6±1,1 | 23,6±0,5 | 39,3±0,6 | 1,70±0,03 |
| 2. Після операції (n=32) | 55,2±1,2*# | 19,8±0,6*# | 37,3±0,7# | 1,90±0,05*# |
| 3. З еутиреозом (n=65) | 59,7±0,7* | 22,6±0,4* | 38,8±0,4 | 1,72±0,02 |
| 4. З гіпотиреозом (n=33) | 49,2±0,3*** | 17,4±0,3*** | 33,7±0,3*** | 1,94±0,04*** |
Примітка. Див. таблицю 3
У пацієнтів з еутиреозом ці зміни були статистично достовірними порівняно з контролем за такими показниками: Т-лімфоцити (Т) (р<0,05); цитотоксичні клітини/супресори (Тс) (р<0,05); IgG (р<0,001).
У осіб з гіпотиреозом відзначалися статистично достовірні зміни за показниками клітинного та гуморального імунітету порівняно з контрольною групою та групою осіб з еутиреозом: Т-лімфоцити – (р<0,001; р1<0,001 відповідно), цитотоксичні клітини/супресори – (р<0,001; р1<0,001), Т-хелпери (Тх) – (р<0,05; р1<0,001), ІРІ – (р<0,05; р1<0,001), В-лімфоцити – (р<0,001; р1<0,001), IgА – (р<0,05; р1<0,001); IgG – (р<0,001; р1<0,001), IgМ – (р<0,05; р1<0,001), ЦІК – (р<0,001; р1<0,001).
У зв’язку з тим, що гіпотиреоїдний стан частіше спостерігався у осіб з аденоматозною тканиною залози (66 хворих – 84,6%), ніж з колоїдною (11 хворих – 55%) (р<0,05), був вивчений імунний статус пацієнтів з аденоматозним та колоїдним зобом у п/о періоді. У осіб з колоїдним зобом лише рівень IgG – 13,0±0,7 г/л відрізнявся від контрольного значення (10,46±0,5 г/л) достовірно (р<0,05).
Таблиця 6
Величини показників гуморальної ланки імунітету у хворих на БВЕЗ
залежно від періоду обстеження та функціонального стану ЩЗ
| Групи обстежених | В% | ЦІКод. опт. щільн. | IgGг/л | IgAг/л | IgMг/л |
| Контрольна група (n=30) | 11,3±1,1 | 64,3±5,0 | 10,5±0,5 | 1,82±0,27 | 0,90±0,11 |
| 1. До операції (n=32) | 12,7±0,5 | 67,2±2,7 | 11,8±0,3* | 1,99±0,05 | 0,99±0,02 |
| 2. Після операції (n=32) | 14,8±0,4*# | 76,1±2,4*# | 13,6±0,5*# | 2,20±0,06# | 1,07±0,03 |
| 3. З еутиреозом (n=65) | 12,5±0,2 | 67,5±1,4 | 12,2±0,3* | 2,16±0,04 | 1,01±0,02 |
| 4. З гіпотиреозом (n=33) | 17,0±0,4*** | 84,4±1,9*** | 15,5±0,4*** | 2,40±0,05*** | 1,15±0,03*** |
Примітка. Див. таблицю 3
У осіб з аденоматозним зобом спостерігалися імунні порушення, що йдуть за типом автоімунних і виражались: у статистично достовірному зниженні вмісту Т-лімфоцитів (54,9±0,7%) і цитотоксичних клітин/супресорів (20,2±0,4%) порівняно з контролем і групою хворих з колоїдним зобом (64,8±2,7%, р<0,001 і 61,1±1,4%, р1<0,001 відповідно; 26,4±1,7%, р<0,001 і 23,4±0,8%, р1<0,001 відповідно); у підвищенні вмісту В-лімфоцитів (14,1±0,3%), що достовірно відрізняється від контролю (11,3±1,1%, р<0,05); підвищенні рівня IgA (2,3±0,04 г/л), IgM (1,1±0,02 г/л), IgG (13,4±0,3 г/л), що достовірно відрізняються від контролю (1,82±0,27 г/л, р<0,05; 0,9±0,1 г/л, р<0,05; 10,5±0,5 г/л, р<0,001 відповідно); підвищенні рівня ЦІК (74,4±1,7 од. опт. щільн.), що достовірно відрізняються від групи хворих з колоїдним зобом (66,5±1,9 од. опт. щільн., р1<0,05); підвищенні рівня ІРІ (1,8±0,03, що статистично достовірно відрізняється від контрольної групи та групи осіб з колоїдним зобом (1,6±0,1, р<0,05 і 1,7±0,04, р1<0,05 відповідно).
Порівняння груп осіб з рецидивами та без них виявило більш виражені зміни у першої групи. Зокрема, групи хворих без рецидивів, що статистично достовірно відрізняються від контрольних значень: кількість Т-лімфоцитів – 52,2±0,7% (64,8±2,7%, р<0,05 і 57,2±0,7%, p1<0,05 відповідно), цитотоксичних клітин/супресорів – 18,4±0,7% (26,4±1,7%, р<0,05 і 21,0±0,5%, p1<0,05 відповідно), рівень IgA – 2,4±0,07 г/л (1,82±0,27 г/л, р<0,05 і 2,20±0,04 г/л, p1<0,05 відповідно), ЦІК – 79,5±2,1 од. опт. щільн. (64,3±5,0 од. опт. щільн., р<0,05 і 71,3±1,6 од. опт. щільн., p1<0,05 відповідно), ІРІ – 2,0±0,1 (1,6±0,1, р<0,001 і 1,8±0,03, p1<0,05 відповідно).
Таким чином, результати імунологічних досліджень, проведених у хворих на БВЕЗ у НЦХ імені М.А. Топчибашева, аналогічні тим, що були отримані в Інституті ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка, хоча й виконані на різному методичному рівні. Вони свідчать про те, що імунні порушення у хворих БВЕЗ є однією із причин післяопераційного гіпотиреозу та рецидиву захворювання.
Роль генетичної схильності у розвитку післяопераційних ускладнень. Суттєве накопичення повторних випадків захворювання у сім’ях хворих на БВЕЗ, варіації частот у різних географічних зонах та етнічних групах можуть бути обумовлені як генетичними факторами, так і впливом єдиного шкідливого фактора середовища. Для оцінки ролі генетичних і середовищних факторів у розвитку порушення проведено генетико-статистичний аналіз у сім’ях із секундарними випадками ураження щитовидної залози серед корінних жителів різних географічних зон – України (І група) та Азербайджану (ІІ група). Зіставлення спостережуваних і теоретично очікуваних сегрегаційних частот первинного, ускладненого гіпотиреозом, та рецидивуючого БВЕЗ в обох вибірках виявило невідповідність результатів сегрегаційного аналізу простим генетичним моделям (за винятком рецидивуючого БВЕЗ української вибірки, де у 78% сімей прослідковується аутосомно-домінантна передача порушення, що, з урахуванням також поодиноких випадків (34%), свідчить про гетерогенність цієї форми). Це стало основою для розгляду гіпотези про неповну пенетрантність генотипів у аутосомно-діалельній системі. Розраховані компоненти дисперсії, що підтверджують суттєвий внесок до спадковості адитивних компонент Gа (Укр. – 22%; Азерб. – 36,8%) і незначну частку домінантних Gd (Укр. – 8%; Азерб. – 0,8%), використовувалися для знаходження частот алелей схильності (р), на основі яких вираховувалися значення пенетрантностей і частот гомозиготних і гетерозиготних генотипів (табл. 7). У виборці сімей з України виявлено суттєву відмінність генетичних параметрів первинної і рецидивуючої форм, за відсутності відмінностей їх сумарної генетичної варіанси. До того ж, серед пробандів первинного БВЕЗ не виключається ймовірність наявності осіб з розвитком, як наслідок, рецидиву. Генетичні параметри первинного та ускладненого післяопераційним гіпотиреозом БВЕЗ суттєво не відрізняються. Незважаючи на різні оцінки пенетрантностей гомо- і гетерозигот аналізованих форм, відмінності генних частот та загальної генетичної компоненти є несуттєвими. У виборці сімей із Азербайджану частота аномального алеля різних форм БВЕЗ коливається у межах 5-6%, а розподіл форм у популяції суттєво відрізняється у зв’язку з відмінностями пенетрантностей генотипів кожної з них. Поширеність уражень ЩЗ зумовлена тим, що навіть у гетерозигот захворювання пенетрує з великою частотою (рис. 1).