ТОМ 4, СТ. 75 (стр. 103-107) // Март, 2003 г.
НА ПУТИ ПОИСКА ПРОГРАММЫ И ИНИЦИАЛЬНОГО СУБСТРАТА СТАРЕНИЯ
"Успехи геронтологии", 1999г., выпуск 3
Потапенко А.И. Акифьев А.П.
Институт химической физики им. Н.Н. Семенова РАН, Москва
Институт общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН, Москва
Реферат
В статье приведены литературные и собственные данные авторов об общих свойствах механизма старения животных. На основании приведенных фактов проведен анализ наиболее распространенных моделей старения животных. Показано, что ни одна из них, включая привлекающую наибольшее внимание модель маргинотомии А.М.Оловникова, не в состоянии предсказать все реально наблюдаемые особенности механизма старения.
Из рассмотренных данных сделаны заключения о том, что существует специальный механизм старения и его pабота определяется не только генами, но и определенными некодирующими белки последовательностями генома, сама структура которых допускает значительные вариации. Начало старения животных обусловлено повреждениями ДНК, локализованными в нервных клетках, вероятно, в минорной фракции генома.
Старение животных относится к числу фундаментальных признаков их онтогенеза. Старение гарантирует смерть организма и, следовательно, обеспечивает одно из главных свойств живой материи - ее дискретность во времени. Однако в настоящее время биология старения не занимает ведущих мест среди других биологических дисциплин. Такое положение во многом объясняется объективными трудностями, которые необходимо преодолевать исследователям. Главная из них состоит в том, что при старении изменяются многие структуры и функции организма и поэтому трудно определить, что же является клеточным и молекулярным инициальным субстратом старения. Кроме того на сам процесс старения, в частности на его скорость, оказывают влияние многие гены и факторы среды [4]. Отсюда проистекает и обилие различных гипотез (их десятки, а может быть, и сотни) о природе старения. Большинство таких гипотез может быть легко опровергнуто в ходе самых предварительных дискуссий и поэтому не нуждается в экспериментальном обосновании.
Критическому обзору наиболее популярных моделей старения, а также доказательству существования программы старения и определению ее локализации в геноме, а также поиску субстрата старения посвящена настоящая работа. Может ли эта программа (если она существует, ниже мы вернемся к этому вопросу) содержаться только в генах, кодирующих белки? Как ,будет показано далее, установить локализацию первичного субстрата и программы старения прямыми исследованиями не удалось. Поэтому исследование механизмов старения приходится проводить по методу изучения "черного ящика", в первую очередь собирая все сведения о характерных чертах и результатах его работы.
Важность и надежность механизма старения и смерти
Старение и смертность обеспечивают выполнение одного из главных законов организации живой материи на Земле - закона дискретности и непрерывности ее в пространстве и времени [8]. Другими словами, жизнь на Земле представлена индивидуальными носителями, имеющими конечный срок своего существования, то есть смертными. Дискретность в пространстве нарушается в норме у видов, имеющих половой процесс, лишь при оплодотворении, когда происходит слияние половых клеток мужского и женского организмов, принадлежащих одному виду. Интересно при этом, что оплодотворение необходимо для обеспечения непрерывности живой материи во времени. Непрерывность живой материи обеспечивается, как это впервые постулировал Вейсман [5], особыми свойствами половых клеток.
Итак, старение это по-существу процесс, реализующий смертность, то есть временную дискретность организмов, необходимую для смены поколений. Без этого виды не могут сколь-либо длительно приспосабливаться к изменениям окружающей среды. В этом аспекте смертность животных можно отнести к инвариантным константам, которые допускают и обеспечивают появление и сохранение жизни на Земле [22]. Особенность биологических констант заключается в том, что все они так или иначе записаны в ДНК, ибо только через эти молекулы осуществляется информационная и отчасти материальная преемственность живой материи.
Неизбежность смерти обеспечивается дублированием механизмов старения. Можно отметить следующие факты:
1. В природе практически все животные умирают от случайных причин, не доживая до срока, определяемого основным механизмом старения, строго его можно исследовать только в лаборатории. Это, конечно, не означает, что старение - чисто лабораторный феномен. Пожалуй, правильно считать, что как раз в природе старение действует как фактор, увеличивающий вероятность смерти. Снижение приспособительных возможностей организма приводит к быстрой гибели начавшей стареть особи из-за действия внешних факторов, и смерть животных в природной популяции неизбежна вследствие случайных "атак" внешней среды. Последнее положение доказывают кривые выживания животных в дикой природе - они весьма близки к логарифмическим [28].
2. Некоторые виды имеют особые механизмы смерти, например, нерестовая гибель тихоокеанских лососей или угрей. Однако при выключении специальных механизмов, эти особи не становятся бессмертными, а умирают в результате нормального старения.
3. Вероятнее всего, смерть животных наступает вследствие изменений в постмитотических клетках - нейронах и сердечной мышце. Что, однако, произойдет, если мы сможем предотвратить эти изменения? По всей видимости, в этом случае рано или поздно исчерпается репродуктивный потенциал камбиальных клеток - лимит Хейфлика - и смерть организма все равно будет неизбежной, так как прекратится возобновление клеток в делящихся тканях, например,кишечном эпителии.
4. Соматические клетки могут быть избавлены от лимита на число делений, однако трансформация, in vivo сопровождающаяся иммортализацией таких клеток, приводит к неизбежной гибели организма от злокачественных опухолей.
Универсальность старения
Процесс старения присущ всем эукариотам. Его подробно изучали на таких разных организмах как инфузории, вольвокс, черви, насекомые, рыбы, млекопитающие [16], и даже на индивидуальных клетках дрожжей [20, 55, 68].
Действие механизма старения животных и человека проявляется в расстройстве регуляции первоначально клеточных, а затем и организменных систем, что ведет к снижению приспособительных возможностей организма [15, 28], то есть к сужению диапазона совместимых с жизнью параметров внешней среды.
Patnaik [78] указывает на сходство старения рептилий и млекопитающих. Об универсальности механизма старения говорит и сходство признаков старения всех млекопитающих - изменение гормонального статуса [60] стирание зубов, поседение и облысение, помутнение хрусталика глаза, накопление межклеточного коллагена, увеличение количества липофусцина в клетках. В определенных участках головного мозга происходят сходные изменения структуры и функционирования нейронов [71].
Весьма сложно сравнить протекание процесса старения у таких разных организмов, как насекомые и млекопитающие. Между тем, динамика смертности, проявляющаяся в кривых выживания, у них поразительно сходна [14]. Более того, Austriaco [20] утверждает, что аналогичную динамику смертности имеют индивидуальные клетки дрожжей. Динамика смертности отражает распределение случайной величины - вероятности гибели особей из исследуемой популяции по времени. В природе распределения вероятностей очень многих событий имеют одинаковое - нормальное, или Гауссово - распределение. Это всегда верно, когда изучаемое событие является следствием многих других независимых событий. Динамика смертности достоверно отличается от распределения Гаусса. Это доказывается тем, что кривые выживания имеют не равный 0 эксцесс и отличную от 1 ассиметрию [11]. Следовательно, смерть не есть следствие случайных процессов (например, просто накопления тех или иных случайных повреждений), но результат работы определенного механизма. Совпадение безразмерных кривых выживания дает основания для предположения о том, что механизм старения и смерти различных видов имеет некую общую основу.
Из сказанного выше можно заключить, что старение - универсально, что обосновывает необходимость поиска общего для всех эукариот механизма действия этого процесса.
О потенциальном бессмертии зародышевых клеток
Главная эволюционно - биологическая особенность половых клеток была установлена Вейсманом [5]. Он постулировал, что соматические клетки "должны умирать, когда протекло время жизни той особи, которой они принадлежат", тогда как половые (зародышевые) клетки "потенциально бессмертны...то есть они могут при благоприятных условиях вновь создать из себя заpодышевые клетки новой особи и так до бесконечности...".
Мы полагаем [2], что в современных терминах теория Вейсмана может быть сформулирована следующим образом. Соматические клетки по достижении конечной диффеpенциpовки теряют репродуктивный потенциал, и с этого момента они обречены на гибель. В то же время в пределах времени существования вида репродуктивный потенциал клеток germ line сохраняется. Спермий - несомненно высоко дифференцированная клетка служит прекрасным связующим звеном между поколениями организмов. В то же время многие факты, например, касающиеся функционирования хроматина, показывают неидентичность геномов зиготы и соматических клеток. Так у Cyclops kolensis, геном соматических клеток составляет всего 6% от такового germ line [6].
Влияние генотипа на продолжительность жизни
В настоящее время у дрозофилы обнаружено около 50 генов, мутации в которых влияют на продолжительность жизни, в основном снижают ее. Они локализованы в 10% генома. Отсюда сделано формальное заключение, что всего таких генов может быть до 500 [65]. По нашему мнению, далеко не все из этих генов имеют прямое отношение к естественному старению, так как и причины смерти животных, и динамика их смертности при наличии таких мутаций часто отличны от контрольных.