Розробка і стандартизація складу та промислової технології одержання очних крапель антиалергічної дії (стр. 2 из 6)

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У першому розділі наведений аналіз літературних даних з питань сучасного стану проблеми алергічних захворювань очей, їх лікування і номенклатури препаратів, що застосовуються. Проаналізовано сучасні вимоги до ЛЗ для офтальмології, питання сумісності ЛР і антимікробних консервантів в очних краплях і способи запобігання їх несумісності. Обґрунтовано вибір кромоглікату натрію як ЛР та бензалконію хлориду як антимікробного консерванту.

В другому розділі описані характеристики лікарської та допоміжних речовин, методи контролю якості очних крапель кромоглікату натрію, а також фізико-хімічні методи, використані в процесі дослідження.

Третій розділ “Наукове та експериментальне обґрунтування складу очних крапель кромоглікату натрію” присвячений вивченню сумісності ЛР та антимікробного консерванту, розробці способу одержання очних крапель на їх основі і вибору ДР, що забезпечують стабільність очних крапель у процесі зберігання і використання, а також комфортність при застосуванні.

Розробка складу очних крапель кромоглікату натрію проведена з урахуванням сучасних вимог до очних крапель у багатодозовому пакуванні, доцільність вибору якого обґрунтована тривалістю лікування хронічних алергічних захворювань. Введення до складу очних крапель інгредієнтів різної хімічної природи для забезпечення комплексу фармакопейних вимог диктує необхідність вивчення сумісності лікарських і допоміжних речовин. Особливе значення дані дослідження здобувають для очних крапель, що містять антимікробний консервант, для якого, так само як і для діючих речовин, обов'язковий контроль кількісного вмісту.

Розроблюваний препарат містить антимікробний консервант - бензалконію хлорид, що є найефективнішим і найчастіше використовуваним антимікробним консервантом в очних краплях. Однак, завдяки хімічним властивостям, у цієї речовини частіше за інші ДР зустрічається несумісність з лікарськими речовинами в очних краплях. Вивчення властивостей кромоглікату натрію та бензалконію хлориду показало проблему несумісності цих речовин у водних розчинах за рахунок їх взаємодії з утворенням мало розчинної у воді солі:

C₂₁H₁₄O₇(СООNa)₂ C₂₁H₁₄O₇(СОО)₂^2- + 2 Na⁺ (1)

[C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl [C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]⁺ + Cl^-, (2)

де: R = від C₈H₁₇ до C₁₈Н₃₇

C₂₁H₁₄O₇(СОО)₂^2- + 2 [C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]⁺

C₂₁H₁₄O₇(СОО)₂[C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]₂ (3)

Вивчення сумісності кромоглікату натрію і бензалконію хлориду проведені на їх модельній суміші в порівнянні з розчинами індивідуальних речовин. Концентрації реагуючих речовин відповідали їх концентраціям в очних краплях і складали 2 % для кромоглікату натрію і 0,01 % для бензалконію хлориду. Результати дослідження представлені в табл. 1.

Таблиця 1

Показники якості розчинів 2 % кромоглікату натрію, 0,01 % бензалконію хлориду та їх модельної суміші

Показник	Нормовані значення для очних крапель	Значення показника
Показник	Нормовані значення для очних крапель	2 % кромоглі-кат натрію	0,01 % бензалко-нію хлорид	модельна суміш
Прозорість	повинен бути прозорим	прозорий	прозорий	інтенсивніше еталона ІV
Кількісний вміст кромоглікату натрію, г/мл	0,019 - 0,021	0,020	-	0,020
Кількісний вміст бензалконію хлориду, г/мл	0,00009 - 0,00011	-	0,00011	0,000078

Результати дослідження показали, що водні розчини індивідуальних речовин як кромоглікату натрію, так і бензалконію хлориду в досліджуваних концентраціях є прозорими. У той же час, спільна присутність у водних розчинах кромоглікату натрію і бензалконію хлориду приводить до швидкого помутніння розчину. Зміна концентрації кромоглікату натрію незначна, оскільки концентрації взаємодіючих речовин відрізняються в 200 разів, а вміст антимікробного консерванту знижується на 20 % - 30 % від вихідного значення. Вивчення змін концентрацій реагуючих речовин у часі показало, що взаємодія відбувається миттєво і подальших змін протягом 48 год не спостерігається.

Враховуючи, що бензалконію хлорид є суміш гомологів алкілбензилдиметиламонію хлориду з числом атома вуглецю в алкільних групах від 8 до 18, нами вивчена їх здатність до взаємодії з кромоглікатом натрію і встановлено, що найбільшу реакційну активність має гомолог С₁₄Н₂₉. Результати дослідження представлені в табл. 2.

Таблиця 2

Вміст гомологів бензалконію хлориду в стандартному зразку і модельній суміші з кромоглікатом натрію

Зразок	Вміст С₁₂Н₂₅, %	Вміст С₁₄Н₂₉, %	Співвідношення вмісту С₁₄Н₂₉до С₁₂Н₂₅	Співвідношення вмісту С₁₂Н₂₅ у СЗ до С₁₂Н₂₅у МС	Співвідношення вмісту С₁₄Н₂₉ у СЗ до С₁₄Н₂₉у МС
Стандартний зразок (СЗ)	69,24	30,76	1:2,25	1: 0,9	1:0,57
Модельна суміш (МС)	62,12	17,61	1:3,53	1: 0,9	1:0,57

Для оцінки можливого впливу якості компонентів реакції на їх взаємодію нами проведений аналіз фармакопейних вимог до субстанцій кромоглікату натрію, бензалконію хлориду і води для ін'єкцій. Встановлено, що вміст оксалатів у субстанції кромоглікату натрію та іонів кальцію та магнію у воді для ін'єкцій може вплинути на прозорість розчину ЛР і антимікробного консерванту, важких металів у субстанції кромоглікату натрію і води для ін'єкцій – на взаємодію ЛР і антимікробного консерванту (згідно з літературними даними), склад гомологів бензалконію хлориду – на кількісний вміст антимікробного консерванту.

Враховуючи, що субстанція кромоглікату натрію може містити оксалати, а вода для ін'єкцій - іони Са²⁺ і Mg²⁺, існує ймовірність утворення нерозчинних оксалатів кальцію та магнію. Це може привести до необ’єктивної оцінки показника „Прозорість” при виборі способу запобігання несумісності ЛР і антимікробного консерванту. З метою визначення впливу металів на прозорість 2 % розчину кромоглікату натрію нами розраховані концентрації іонів кальцію, магнію й оксалату, що викликають утворення осаду при вмісті протиіону в максимально допустимій концентрації (табл. 3).

Таблиця 3

Розраховані концентрації іонів кальцію, магнію та оксалату, що викликають випадання осаду оксалатів кальцію та магнію

Іон	Гранично допустима концентрація		Протиіон	Концентрація протиіона, що викликає випадання осаду
Іон	моль/л	ppm	Протиіон	моль/л	ppm
Кальцій	5×10^-5	2	Оксалат	4,6×10^-5	4,05
Магній	4,94×10^-5	1,2	Оксалат	1,721	41,81×10³
Оксалат	7,95×10^-4	70	Кальцій	2,89 10^-6	0,116
Оксалат	7,95×10^-4	70	Магній	0,107	2,59×10³

Визначено, що на прозорість 2 % розчину кромоглікату натрію можуть вплинути тільки іони кальцію, концентрація яких не повинна перевищувати 0,116 ррm.

Вивчення різних зразків води для ін'єкцій (отримані з різних джерел) (табл. 4 і 5), показало, що при вмісті іонів кальцію в концентрації 0,156 ррm розчини непрозорі (еталон І), що підтверджує розрахункові дані. Концентрація кальцію визначена методом атомно-абсорбційної спектроскопії в ЦЗЛ ЗАО “Біолек” під керівництвом д.ф.н. Краснопольського Ю.М. Одержані результати враховані при розробці способу запобігання несумісності ЛР і антимікробного консерванту.

Таблиця 4

Кількісний вміст іонів кальцію в зразках води для ін'єкцій

Гранично допустима норма (розрахункова), ppm

Зразок 1,

ppm

Зразок 2,

ppm

2,0

0,156

0,083

Для одерження прозорого розчину кромоглікату натрію і бензалконію хлориду з необхідним вмістом компонентів вивчена можливість введення бензалконію хлориду в надлишкових кількостях, а також введення стабілізаторів.

Таблиця 5

Вплив якості води на фізико-хімічні показники розчинів кромоглікату натрію

Показник	Серія кромоглікату натрію
Показник	00Н450	02Н705	011Н615	03Н17
зразок води 1
прозорість	еталон I	еталон I	еталон I	еталон I
кольоровість	ВY₇	ВY₇	ВY₇	ВY₇
рН	5,9	6,2	6,0	6,0
зразок води 2
прозорість	прозорий	прозорий	прозорий	прозорий
кольоровість	ВY₇	ВY₇	ВY₇	ВY₇
рН	6,1	6,2	6,0	6,2

Враховуючи, що субстанція бензалконію хлориду складається із суміші гомологів, а найбільшу реакційну здатність стосовно кромоглікату натрію має гомолог С₁₄, нами було припущено, що при введенні додаткової кількості консерванту реакція пройде, в основному, за рахунок С₁₄, а вміст бензалконію хлориду збільшиться за рахунок гомолога С₁₂. Введення додаткових кількостей бензалконію хлориду, як до, так і після фільтрації, не привело до його вихідного вмісту.

З літератури відомо, що одним зі шляхів вирішення проблеми несумісності бензалконію хлориду з лікарськими речовинами є використання різних стабілізаторів. На підставі цих даних нами вивчений вплив деяких речовин на прозорість водного розчину кромоглікату натрію і бензалконію хлориду в залежності від послідовності введення стабілізаторів у розчин. Результати дослідження представлені в табл. 6.