Розробка і стандартизація складу та промислової технології одержання очних крапель антиалергічної дії (стр. 3 из 6)

Таблиця 6

Вплив стабілізаторів та послідовності їх введення на прозорість модельної суміші кромоглікату натрію і бензалконію хлорида

№	Стабілізатор	Концентрація стабілізатора, г/л	Прозорість модельної суміші
			до*	між*	після*
1	Трилон Б	0,1	завись	завись	завись
		1,0	завись	завись	завись
2	Натрію цитрат	5,0	завись	завись	завись
		10,0	завись	завись	завись
3	Твін 80	0,5	прозорий	прозорий	прозорий
		1,0	прозорий	прозорий	прозорий
4	Диетаноламін**	1,0	завись	завись	завись
		10,0	завись	завись	завись
5 5	Триетаноламін**	1,0	завись	завись	завись
		10,0	завись	завись	завись
6	Лізину гідрохлорид	5,0	завись	завись	завись
		20,0	завись	завись	завись
7 5	Трометамол**	5,0	завись	завись	завись
		20,0	завись	завись	завись

Примітка. * до – введення стабілізатора у розчин до основних компонентів; між - введення стабілізатора у розчин між основними компонентами; після - введення стабілізатора у розчин після основних компонентів. ** - доведення рН розчину модельної суміші до значення 7,0.

З табл. 6 видно, що позитивні результати отримані тільки при використанні твіну 80, введення якого дозволило одержати прозорий розчин кромоглікату натрію і бензалконію хлориду незалежно від порядку введення стабілізатора.

З метою визначення оптимальної концентрації твіну 80 були вивчені модельні суміші, які містять 2 % кромоглікату натрію, 0,01 % бензалконію хлориду і твін 80 у відповідних концентраціях, за показниками „Прозорість” (табл. 7) і „Кількісний вміст бензалконію хлориду” (рис. 2).

Таблиця 7

Вплив концентрації твіну 80 на прозорість розчину кромоглікату натрію і бензалконію хлориду протягом 24 годин зберігання

Концентрація твіну 80, %	Прозорість
	вихідний	4 год	8 год	24 год
0	інтенсивніше еталона ІV	інтенсивніше еталона ІV	інтенсивніше еталона ІV	інтенсивніше еталона ІV
0,004	між еталонами ІІІ та ІV	між еталонами ІІІ та ІV	між еталонами ІІІ та ІV	між еталонами ІІІ та ІV
0,006	еталон ІІІ	еталон ІІІ	еталон ІІІ	еталон ІІІ
0,008	між еталонами ІІ та ІІІ	між еталонами ІІ та ІІІ	між еталонами ІІ та ІІІ	між еталонами ІІ та ІІІ
0,01	між еталонами І та ІІ	між еталонами І та ІІ	між еталонами ІІ та ІІІ	між еталонами ІІ та ІІІ
0,015	еталон І	еталон І	еталон І	еталон І
0,02	прозорий	прозорий	прозорий	прозорий
0,025	прозорий	прозорий	прозорий	прозорий

У результаті проведених досліджень встановлено, що додавання твіну 80 у концентрації 0,02 % приводить до одержання прозорого розчину кромоглікату натрію і бензалконію хлориду з вмістом антимікробного консерванту 0,01 %.

Подальші дослідження були присвячені вибору ДР, що забезпечують стабільність препарату і відповідність фізіологічним показникам слізної рідини.

З метою посилення антимікробної дії бензалконію хлориду до складу препарату був введений трилон Б. Враховуючи дисоціацію етилендіамінтетраоцтової кислоти в залежності від рН середовища і максимально можливий сумарний вміст металів у компонентах препарату, виходячи з нормованих їх кількостей, який склав 7,701×10^-5 моль/л, була обрана концентрація трилону Б 0,05 %.

Вибір твіну 80 і трилону Б як ДР в очних краплях кромоглікату натрію підтверджений позитивними результатами дослідження стабільності модельної суміші, яка містить 2 % кромоглікату натрію, 0,01 % бензалконію хлориду, 0,05 % трилону Б і 0,02 % твіну 80, протягом року (табл. 8).

Таблиця 8

Показники якості модельної суміші при зберіганні протягом року

Показник	Нормовані показники якості очних крапель	Значення показника модельної суміші
		вихідне	після 1 року зберігання
Зовнішній вигляд до фільтрації	Повинен бути прозорим	прозорий	-
Зовнішній вигляд після фільтрації	Повинен бути прозорим	прозорий	прозорий
Кольоровість	Повинен бути безбарвним або не інтенсивніше еталона GY5	не інтенсивніше еталона GY5	не інтенсивніше еталона GY5
Кількісний вміст кромогликату натрію, г/мл	Від 0,018 до 0,022	0,020	0,020
Кількісний вміст бензалконію хлориду, г/мл	Від 0,00009 до 0,00011	0,00009	0,00010

Відповідність фізіологічним показникам слізної рідини забезпечується створенням необхідних значень рН і осмолярності очних крапель. Для вибору оптимального значення рН препарату нами вивчено поводження кромоглікату натрію у водних розчинах і вплив різних факторів на його стабільність.

Рівноважні процеси у водних розчинах кромоглікату натрію описуються рівняннями 1 і 4:

Кром²⁺ + 2 Н₂О КромН₂ + 2 ОН^- (4)

У процесі гідролізу кромоглікату натрію може утворюватися кромогліцинова кислота, яка має низьку розчинність у воді. Концентрації іонів, що беруть участь у цих реакціях, залежать від константи іонізації кромогліцинової кислоти і рН середовища. З метою вибору області рН, оптимальної з погляду стабільності кромоглікату натрію, нами були розраховані молярні частки іонів, що знаходяться в розчині кромоглікату натрію, і вивчений зовнішній вигляд 2 % розчину кромоглікату натрію при різних значеннях рН. Розрахунок проводили за наступними формулами:

a (Н₂А) = 1 / (1 + 10 ^{рН – рК}₁ + 10 ^{2 рН – рК}₁ ^{– рК}₂) ,

a (НА^-) = 10 ^{рН – рК}₁ / (1 + 10 ^{рН – рК}₁ + 10 ^{2 рН – рК}₁ ^{– рК}₂) ,

a (НА^2-) = 10 ^{2 рН – рК}₁ ^{– рК}₂ / (1 + 10 ^{рН – рК}₁ + 10 ^{2 рН – рК}₁ ^{– рК}₂)

При розрахунку враховували, що кромогліцинова кислота є симетричною двоосновною молекулою, іонізація якої описується двома константами. Оскільки в літературі приведений показник тільки однієї константи, рівний 2,5, а визначення мало розчинних у воді дикарбонових кислот ускладнене, було припущено, що константи іонізації кромогліцинової кислоти мають досить близькі значення. Невелика різниця в значеннях констант іонізації дозволяє допустити опис обох стадій іонізації кромогліцинової кислоти із застосуванням однієї константи. Результати розрахунків і досліджень представлені в табл. 9.

Таблиця 9

Молярні частки іонів, що знаходяться у водному розчині кромоглікату натрію, у залежності від рН середовища

рН	Частка Н2А	Частка НА-	Частка А2-	Прозорість
2	0,706101	0,223289	0,070610	осад
2,5	0,333333	0,333333	0,333333	осад
3	0,070610	0,223289	0,706101	завись
3,5	0,009009	0,090090	0,900901	прозорий
4	0,000968	0,030624	0,968408	прозорий
5	9,97×10-6	0,003152	0,996838	прозорий
6	1×10-7	0,000316	0,999684	прозорий
6,5	1×10-8	1×10-4	0,999900	прозорий
7	1×10-9	3,16×10-5	0,999968	прозорий
7,5	1×10-10	1×10-6	0,999996	прозорий

Проведені розрахунки і дослідження показали, що максимальна дисоціація досягається при значенні рН більше 5, водні розчини кромоглікату натрію стають прозорими, починаючи зі значення рН 3,5. Отже, область рН, при якій кромоглікат натрію зберігає стабільність у водному розчині, відповідає значенням від 3,5 до 7,5.

Оскільки кромоглікат натрію є сіллю кислоти середньої сили і сильної основи, його водні розчини повинні давати слабколужну реакцію. Однак, на практиці 2 % розчин кромоглікату натрію створює рН від 5,9 до 6,1. Дана область рН є комфортною для ока, але введення у водний розчин кромоглікату натрію речовин, які дисоціюють з утворенням іона водню, може викликати зниження рН розчину, що небажано позначиться на стабільності і комфортності препарату. Нами було припущено, що в субстанції кромоглікату натрію міститься деяка кількість кромогліцинової кислоти, дисоціація якої призводить до зниження рН розчину кромоглікату натрію. Присутність кислоти і її солі припускає існування буферного розчину. Однак, розрахунки показали, що значення буферної ємності недостатньо для того, щоб розчин, який містить КромН₂/ Кром^2-, мав буферні властивості.

У зв'язку з цим нами вивчений вплив бензалконію хлориду, твіну 80 і трилону Б в обраних концентраціях на рН 2 % розчину кромоглікату натрію. Встановлено, що рН розчину знижується тільки при введенні трилону Б зі значення 6,1 до 4,9, що призводить до невідповідності значенню рН слізної рідини і може викликати додаткове роздратування при тривалому лікуванні. Тому до складу препарату був введений буфер. З огляду на те, що до складу слізної рідини входять іони натрію і фосфат- і хлорид-іони, як компоненти буферної системи були обрані натрію дигідрофосфат дигідрат і динатрію фосфат додекагідрат, що створюють рН 6,8, а як речовину, що забезпечує необхідну тонічність - натрію хлорид. Вибір значення рН буфера базується на тому, що фосфатна буферна система має високу буферну ємність в області рН між 5,9 і 8,0, а рівні молярні концентрації Н₂РО₄^- і НРО₄^2- з максимальною буферною ємністю створюють рН 6,8.