Препаратов этой группы довольно много, их число постоянно увеличивается, появляются средства, которые по сравнению с традиционными препаратами сочетают более высокую эффективность и повышенную переносимость.Все НПВС имеют сходные фармакокинетические характеристики. Они хорошо абсорбируются и всасываются в желудочно-кишечном тракте, почти полностью (только аспирин и диклофенак имеют биодоступность не более 60-70%), на степень их всасывания часто оказывает влияние пища и особенно антациды. В крови практически полностью связываются с альбуминами плазмы. Большинство НПВС имеют короткий (2-4 часа) период полувыведения. Почти все препараты метаболизируются в печени, с образованием активных или неактивных метаболитов, есть препараты, являющиеся пролекарствами (сулиндак) - сам препарат неактивен, активны метаболиты. Подавляющее большинство НПВС практически полностью выделяется через почки. Многие препараты хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Механизм действия и основные эффекты:
Основной механизм действия НПВС - угнетение синтеза простагландинов путём торможения каскада арахидоновой кислоты, ингибируя фермент циклооксигеназу (ЦОГ). Простагландины являются основными "действующими лицами" в генезе боли, воспаления и повышения температуры, поскольку они:
· являются медиаторами местной воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов (в основном PgЕ2 и PgI2);
· сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину и брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
· повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов. (2)
Противовоспалительное действие НПВС также связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией лизосомальных мембран, с торможением процессов образования макроэргических соединений в процессах окислительного фосфорилирования, торможением агрегации нейтрофилов, угнетением синтеза, взаимодействия с рецепторами, инактивацией других медиаторов воспаления (брадикинин, лимфокины, лейкотриены, факторы комплемента и др.), торможением пролиферативной фазы воспаления за счёт ингибирования трансформации лимфоцитов, торможением продукции ревматоидного фактора.
Сейчас выявлено два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируются НПВС - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Их функция различна: ЦОГ-1 отвечает за выработку простагландинов, участвующих в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, регуляции функций тромбоцитов и почечного кровотока, а второй изофермент ЦОГ-2 участвует в синтезе простагландинов при воспалении. В здоровых тканях ЦОГ-2 отсутствует и образуется под действием тканевых факторов (цитокины и др.), запускающих воспалительную реакцию. Терапевтический эффект НПВС реализуется за счёт торможения активности ЦОГ-2, а основные побочные эффекты появляются при ингибировании ЦОГ-1. Таким образом, появляется возможность повышать эффективность и переносимость НПВС путём создания более селективных препаратов. Так, наиболее активны в отношении ЦОГ-1 индометацин, аспирин и пироксикам, более селективны к ЦОГ-2 нимесулид, мелоксикам, набуметон и этодолак, наконец, выраженную избирательность проявляют целекоксиб и рофекоксиб. Для некоторых препаратов вычислен индекс селективности (соотношение ингибирования ЦОГ-1 / ЦОГ-2). Например, для мелоксикама он составляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксикама - 33, индометацина - 107.
Анальгетический эффект препаратов применяется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. Препараты, проявляющие преимущественно анальгетичесую активность (анальгетики-антипиретики), больше подавляют синтез простагландинов в центральной нервной системе, чем в периферических тканях. Поэтому оказывает преимущественно "центральное" анальгезирующее и жаропонижающее действие и имеют очень слабую "периферическую" противовоспалительную активность. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия наркотическим препаратам. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, не обладают спазмогенным действием.
Жаропонижающий эффект НПВС обусловлен снижением чувствительности центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов и проявляется только при лихорадке, на нормальную температуру тела они не влияют.
НПВС обладают также антиагрегационным эффектом: при ингибировании ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез сильного эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.
Приписываемый препаратам НПВС иммуносупрессивный эффект выражен достаточно слабо, проявляется при длительном применении и имеет вторичный характер за счёт снижения проницаемости капилляров - затрудняется контакт иммунокомпетентных клеток и антител с антигеном.Скорость наступления различных эффектов НПВС неодинакова: антипиретическое и анальгетическое действие развивается через 0,5-2 ч, противовоспалительное - через 3-4 дня, десенсибилизирующее - через 3мес.
Классификация:
Прежде всего, НПВС можно разделить на две группы: препараты, которые используются в основном как собственно противовоспалительные средства, и которые применяются как обезболивающие и жаропонижающие (анальгетики-антипиретики). К анальгетикам-антипиретикам относятся производные анилина, салицилаты, часть производных пиразолона и производные антраниловой кислоты.В настоящее время принята классификация НПВС по химической структуре:1. Производные анилина (пара-аминофенола):
· фенацетин
· парацетамол (Панадол, Эффералган, Тайленол)
· пропарацетамол (Про-эффералган)
2. Производные салициловой кислоты:
· ацетилсалициловая кислота (Аспирин)
· ацетилсалицилат лизина (Ацелизин, Аспизол)
· дифлунизал (Долобид)
· салицилат холина (Сахол)
· аминосалициловая кислота (Месалазин)
· салицилат натрия (Салицин)
· салициламид (Альгамон)
· другие салицилаты, используемые в основном местно (метилсалицилат, гидроксиэтилсалицилат, диэтиламинсалицилат)
3. Производные пиразолона:
· аминофеназон (Амидопирин, Пирамидон)
· метамизол (Анальгин)
· фенилбутазон (Бутадион)
· кебузон (Кетазон)
· трибузон (Бенетазон)
· пропифеназон
· клофезон (Перклюзон)
· амизон
· проквазон
· флупроквазон
4. Производные карбоновых кислот:- Фенилпропионовой кислоты:
· ибупрофен (Бруфен)
· напроксен (Напросин, Апранакс)
· кетопрофен (Кетонал)
· флурбипрофен (Флугалин)
· тиапрофеновая кислота (Сургам)
· фенопрофен (Налфон)
- Фенилуксусной кислоты:
· диклофенак-натрий (Ортофен, Вольтарен)
· алклофенак
- Индолуксусной кислоты:
· индометацин (Метиндол, Индоцид)
· сулиндак (Клинорил)
· этодолак (Эльдерин)
· индобуфен (Ибустрин)
- Антраниловой кислоты (фенаматы):
· мефенаминовая к-та (Понстел, Понтал)
· мефенаминат натрия
· флуфенамовая к-та (Арлеф)
· флуфенамат алюминия (Опирин)
· толфенамовая кислота (Клотам)
· этофенамат (Ревмон)
- Других карбоновых кислот:
· нифлуминовая кислота (Дональгин)
· морнифлумат (Нифлурил)
· диоксибензойная кислота
· толметин
5. Производные оксикама:
· пироксикам (Фелден)
· теноксикам (Тилкотил)
· лорноксикам (Ксефокам)
· мелоксикам (Мовалис)
6.Препараты разных групп:
· набуметон (Релофен)
· нимесулид (Найз, Месулид)
· целекоксиб (Целебрекс)
· рофекоксиб
· кеторолак (Торадол)
7.Комбинированные препараты:алка-зельтцер; анальгин-хинин; анапирин; андипал; артротек; аскофен; баралгин - триган, спазмалгин, максиган; бенальгин; ибуклин; ланагесик; каффетин; колдрекс; кулпан-С; новалгин; новиган; новомигрофен; пенталгин; пирамеин; пиркофен; пливалгин; реопирин – пирабутол; румафен; саридон; седалгин; седалгин-нео; солпадеин; томапирин; темпалгин; цитрамон; фервекс; цитрапак. (7)
1. Выраженность противовоспалительного действия: индометацин > диклофенак > пироксикам > напроксен > бутадион >> ибупрофен > анальгин > амидопирин > аспирин.2. Выраженность анальгетического действия: диклофенак > индометацин >> анальгин > амидопирин > пироксикам > напроксен > ибупрофен > бутадион > аспирин.3. Выраженность антипиретического действия: диклофенак > пироксикам > анальгин > индометацин > напроксен >> амидопирин > ибупрофен > бутадион > аспирин.4. Выраженность ульцерогенного действия: индометацин >> пироксикам > диклофенак > напроксен > бутадион > аспирин > анальгин > ибупрофен > амидопирин. (2) Показания к применению:
1. Ревматизм и ревматические заболевания суставов (ревматоидный артрит, (болезнь Бехтерева), реактивные и инфекционно-аллергические артриты, подагрический артрит, псориатический артрит, артриты при коллагенозах.