~ Стентирование коронарных артерий ~
- Стенты с лекарственным покрытием
Несмотря на успехи, достигнутые в последнее десятилетие в стентировании коронарных артерий, остается нерешенной проблема рестеноза - повторного сужения внутри стента, возникающего из-за гиперплазии неоинтимы. Гиперплазия интимы это реакциия на повреждение, наносимое стентом; она заключается преимущественно в размножении гладкомышечных клеток и отложении внеклеточного матрикса. Стратегия предотвращения рестеноза внутри стента, основанная на локальном применении препаратов, обладающих антипролиферативным действием, в последнее время приобретает все больше сторонников. Беспрецедентные результаты были достигнуты в ранних клинических исследованиях со стентами, покрытыми сиролимусом. Первое клиническое исследование со стентами, покрытыми сиролимусом FIM, дало удивительные результаты: у больных с первичной ангиопластикой процент рестеноза составил 0%. В первом проспективном, двойном слепом, многоцентровом исследовании RAVEL у 238 пациентов с первичными поражениями коронарных артерий методом случайной выборки сравнивали результаты ангиопластики со стентами, выделяющими сиролимус и стентами без покрытия (Bx Velocity). За шесть месяцев частота рестенозов в группе сиролимуса составила 0% по сравнению с 26,6% в контрольной группе. Уменьшение просвета артерии в отдаленном периоде (т. н. поздняя потеря просвета) в группе сиролимуса, по данным ангиографии, оказывалось существенно меньшим, а количество серьезных сердечных осложнений было значительно ниже. Испытание SIRIUS до сих пор было самым крупным исследованием по стентам с сиролимусовым покрытием. Оно проводилось в 53 центрах США, был обследован 1101 случайным образом выбранный пациент с первичными поражениями коронарных артерий. Всем больным были имплантированы стенты, выделяющие сиролимус, и обычные стенты. В недавно установленных окончательных результатах исследования показано значительное уменьшение частоты рестенозов, поздних потерь просвета артерий и необходимости в повторной реваскуляризации у больных в группе сиролимуса. Также обнадеживают первичные результаты использования выделяющих сиролимус стентов для лечения рестеноза, возникшего внутри ранее установленного стента. Нерандомизированное исследование показало, что частота повторного рестеноза составляет менее 10%. По сравнению со стандартным коронарным стентом стент, выделяющий сиролимус, перспективен для предотвращения пролиферации неоинтимы, профилактики рестеноза и связанных с ним неблагоприятных клинических последствий. Стентирование коронарных артерий по сравнению с баллонной ангиопластикой сокращает частоту рестеноза, что в первую очередь связано с уменьшением обратного эластического сужения сосуда (эффект recoil) и предотвращением отрицательного ремоделирования сосудов. Имплантация стентов в коронарные артерии на сегодняшний день является наиболее часто применяемым способом реваскуляризации сердца. В настоящее время в мире выполняется приблизительно 1,7 миллиона коронарных стентирований в год. Однако имплантация стента часто вызывает рестеноз внутри стента (РВС) из-за повреждения эндотелия сосуда и последующей гиперплазии неоинтимы, которая происходит преимущественно в первые 6 месяцев. Частота РВС варьируется в пределах 10-40% и зависит от особенностей пациента, вида поражения и характера вмешательства. РВС трудно поддается лечению, у 30-80% пациентов развивается повторный рестеноз вне зависимости от стратегии лечения. Внутрикоронарная брахитерапия (имплантация радиоактивных зерен) является единственным средством лечения РВС с доказанной эффективностью. Однако уровень рестеноза при этом уменьшается умеренно, и широкое распространение внутрикоронарной брахитерапии ограничено потенциальными побочными эффектами, такими, как краевой эффект, пространственное несоответствие, замедленная эндотелизация и поздние тромбозы.
За последние два десятилетия усилия по предотвращению рестеноза при помощи системной фармакотерапии не увенчались успехом. В клинических условиях были исследованы различные лекарства, однако результаты были неудовлетворительные. Местное применение лекарств по сравнению с системным имеет очевидные преимущества. Активное лекарство «доставляется» к сосуду точно в месте его поражения. При местном применении лекарств можно достичь более высокой концентрации активного вещества в тканях, в то время как при системном применении концентрация лекарства остаётся минимальной, что позволяет избежать токсичного воздействия на организм. Идея сочетания механического каркаса с местным фармакологическим воздействием появилась на заре применения стентов. Цель - достичь контролируемого выделения лекарств из инертного покрытия. Применяемые ранее матрицы, содержащие лекарство, оказались бионесовместимыми. Однако недавно были созданы микрометрические покрытия, выделяющие адекватные дозы лекарств. Теперь внимание сосредоточено на использовании эндопротезов коронарных артерий в качестве средств для местной доставки лекарств с целью противорестенозной терапии. В настоящее время проводится изучение ряда антипролиферативных средств с точки зрения их эффективности и безопасности применения для предотвращения рестеноза внутри стента. Два из них - сиролимус и паклитаксель изучены на различных моделях стентов, их клиническая эффективность продемонстрирована в рандомизированных исследованиях.
Понимание патофизиологического механизма, лежащего в основе рестеноза, позволяет вмешиваться в этот процесс более избирательно. Рестеноз происходит из-за совокупности ряда факторов: эластического сужения сосуда, тромбоза, гиперплазии неоинтимы и негативного ремоделирования сосудов.
1. Эластическое сужение сосудов рекойл - является следствием естественных эластических свойств кровеносных сосудов, проявляющихся в ответ на растяжение. Оно происходит непосредственно после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА).
2. Тромбоз. При вмешательстве происходит оголение эндотелия, разрыв интимы и повреждение среднего слоя сосуда. Данные повреждения ведут к скоплению тромбоцитов и образованию тромба. Этот процесс было предложено считать основным механизмом рестеноза после коронарного вмешательства. Скопившиеся тромбоциты представляют собой источник аттрактантов и митогенов для гладкомышечных клеток (ГМК). Кроме того, в качестве основного фактора, способствующего миграции ГМК, рассматривается фактор роста тромбоцитов (ФРТ), выделяемый клетками эндотелия и макрофагами. Гипотеза, согласно которой тромб представляет собой ядро процесса рестеноза, была подтверждена в клинических исследованиях, проведенных с использованием ангиоскопии и свидетельствующих о раннем образовании тромбов после ЧТКА. Кроме того, воспаление, по-видимому, также играет важную роль в развитии рестеноза, поскольку в месте повреждения сосуда лейкоциты обнаруживаются рано и в большом количестве.
3. Гиперплазия неоинтимы. ГМК играют основную роль в процессе рестеноза благодаря их способности к миграции, делению и синтезу внеклеточного матрикса (ВКМ) при стимуляции. В поврежденном сосуде ГМК вступают в фазу пролиферации и перемещаются в интиму через поврежденную внутреннюю эластичную мембрану. В данном процессе важную роль играют металлопротеиназы. После этого они продолжают делиться и синтезировать ВКМ, который составляет в конечном итоге объем рестенотического поражения. Гиперплазия неоинтимы преимущественно представлена низкоклеточной тканью. Составляющие ВКМ - гиалоронан, фибронектин, остеопонтин и витронектин - также способствуют миграции ГМК. Более того, реорганизация ВКМ, а также замещение молекул коллагеном может привести к сокращению стенки сосуда. Недавние эксперименты свидетельствуют о том, что кроме ГМК адвентициальные миофибробласты также делятся и перемещаются в неоинтиму, и играют важную роль в снабжении интимального слоя пролиферационными клеточными элементами при рестенозе. Клетки адвентиция также принимают участие в процессе ремоделирования сосуда, поскольку миофибробласты способны осуществлять синтез коллагена и приводить к сокращению ткани, как, например, это происходит при заживлении ран.