Энергия : миозин разрушает АТФ - кальций увеличивает АТФ-азную активность миозина. Энергетические субстраты - АТФ, АДФ, креатин-фосфат. Кальций увеличивает оборот АТФ.
Гликозиды воздействуют на все этапы_. :
1. Лактонное кольцо блокирует ферменты с SH-группой в калий-натриевом насосе - он работает медленнее - ионы ка лия, которые уже вышли не возвращаются - гипокалиегистия.
2. Увеличивается выброс ионов кальция.
Увеличивается количество кальция, входящее через кальциевые каналы. Нарушение функционирование калий-натриевого насоса - задержка выхода кальция - еще больше увеличивается кальциевый "залп". Увеличенная концентрация кальция и дефицит калия приводят к ускорению образования фибриллярного актина из глобулярного. Увеличение содержания кальция :
Увеличение скорости взаимодействия его с актином - ускорение открытия рецепторов на актине.
Ускорение взаимодействия миозина с АТФ + увеличение АТФ-азной активности миозина приводит к ускорению движения - ускорение расщепления АТФ ( увеличение энергообеспечения).
Гликозиды :
1. Блокируют активный транспорт катехоламинов к сердцу - уменьшение их содержания в тканях - их больше в активной форме
2. Перераспределение натрия и калия
Высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума - инотропный эффект.
3. Уменьшение фактора расслабления ( не идентифицирован ) Выброс кальция из ретикулума.
Общий итог влияния на обмен.
Содержание гликогена - уменьшается, содержание лактата - уменьшается, потребление глюкозы - уменьшается, потребление жирных кислот - увеличивается, обмен АТФ, АДФ, креатинфосфата - увеличивается, содержание АТФ, АДФ, креатинфосфата - увеличивается, потребление кислорода уменьшается или не изменяется
В результате не только увеличивается работа, но и увеличивается энергетический обмен, не приводя к дефициту кислорода и увеличению потребления глюкозы.
2. Отрицательное хронотропное (в основе лежит инотропное действие).
Брадикардия из-за включения блуждающего нерва :
а) синокардиальный эффект
Если увеличивается работа сердца - увеличивается давление - начинают реагировать барорецепторы синоаортальной зоны - импульсы идут в ядро блуждающего нерва - замедление работы сердца.
б) кардиокардиальный эффект
При увеличении силы сокращения происходит и более сильное сжатие - реагируют специальные рецепторы, расположенные в самом миокарде - импульсы в ядро блуждающего нерва - замедление работы сердца.
Сердечная недостаточность сопровождается застоем в венозной системе, особенно в устьях полых вен ( там есть рецепторы ). Чем больше застой - тем больше влияние на симпатические центры - увеличение частоты сокращений. Сердечные гликозиды увеличивают работу сердца и устраняют застой.
Дополнительно, при воздействии сердечных гликозидов уменьшается гипоксия ( которая снижает критический уровень деполяризации синусового узла ) - медленнее возникают потенциалы действия - уменьшается частота сердечных сокраще ний.
Суммарно :
Увеличиваются :
коэффициент полезного действия, ударный объем, насосная функция сердца, коронарный кровоток, минутный объем крови (не смотря на замедление частоты сокращений ), циркуляция крови, давление, скорость кровотока, мочеотделение ( увеличивается почечный кровоток ) - снижается объем циркулирующей крови.
Уменьшаются :
период достижения максимального напряжения, остаточный объем, венозное давление ( + увеличивается тонус вен ), портальная гипертензия, застой крови в тканях - исчезают отеки.
| Параметры | Полярные | Неполярные |
| Получают из | Наперстянки, Горицвета | Строфанта, Ландыша |
| Активность | 1000 - 4000 КЕД | 8000 - 11000 |
| Кумуляция | выражена | не выражена |
| Эффект | через 30-50 минут | 2-5 минут |
| Энтеральный коэффициент | = 1 | менее 0,1 - 0,2 |
| Квота элиминации 7-20 % | более 50 % |
( доля выведения ) Полярные не связываются с белками - быстрый и сильный эффект и быстрая элиминация через почки
КЕД - кошачья единица действия - количество препарата достаточное для того, чтобы вызвать остановку сердца у кошки в систолу.
Препараты наперстянки связываются до 80% - циркулируют по энтеропеченочному кругу :
Желудочно-кишечный тракт - печень - с желчью в ЖКТ - в печень и так далее.
Сравнительная характеристика препаратов Наперстянки :
| Дигоксин | Дигитоксин | |
| Всасывается | 60 - 80 % | до 100 % |
| Связывается с белками | 25 % | 90 - 98 % |
| Разрушается в печени | 70% (30 % выводится в неизменном виде) | 100% |
| Энтеропеченочная циркуляция | 6 - 8 %, до 10 % | до 50 % |
| Период полужизни в плазме | 24 - 48 часов | до 5 дней |
| Терапевтическая концентрация | 0,5 - 2,0 наног/мл | 20-35 нг/мл |
| Активность | 4000 - 5000 | 1500 - 2000 |
| Время максимального эффекта | 4-6 часов | 6-12 часов |
| Длительность действия после отмены | до недели | до 18-20 дней |
Недостаток сердечных глликозидов - очень маленькая терапевтическая широта
| Субтерапевтическая доза | 0.8 | 20 |
| Терапевтическая | 0.9-2.0 | 20-35 |
| Токсическая | 3.0 | 45-50 |
Интоксикация
Резко выраженная брадикардия с появлением дромотропного действия ( атрио-вентрикулярная задержка ).
1. Уменьшение концентрации калия - нарушение проведения
2. Блок SH-групп ферментов - нарушение проведения
3. Увеличение интервала PQ ( или полный атрио-вентрикулярный блок ) - должно насторожить ( токсическое действие ).
Если доза еще увеличена - проявляется батмотропное действие
1. Увеличение входа кальция - более крутое нарастание деполяризации
2. Уменьшение калия - снижение уровня критической деполяризации
3. Нарушение атрио-вентрикулярной проводимости
Все это приводит к тому, что желудочки начинают сокращаться независимо от предсердий - явная гликозидная интоксикация - требует специального лечения : препараты калия, комплексоны, связывающие кальций ( магниевая и натриевая соли ЭДТА - этилендиаминтетрауксусной кислоты ), донаторы SH-групп,на западе - введение антител к Дигиталису ( Наперстянке ).
Побочно :
1. Тошнота и рвота, в том числе при парентеральном введении ( центральное действие - рецепторы в рвотном центре).
2. Нарушения зрения, ксантопсия ( видение всего в желтом свете ).
3. Головные боли, головокружение
4. Нейротоксические нарушения до делириев Исчезают только при отмене препаратов
Факторы увеличивающие чувствительность к сердечным гликозидам
1 Пожилой возраст
2 Выраженная сердечная недостаточность ( поздняя стадия )
3 Легочная недостаточность, гипоксия
4 Почечная недостаточность
5 Электролитные нарушения ( особенно гипокалиемия )
6 Нарушения кислотно-основного состояния ( поэтому комбинируют с диуретиками )
Камфара
Эффект слабее сердечных гликозидов, является препаратом выбора при легочной недостаточности ( рефлекторная стимуляция дыхания ), является поверхностно-активным веществом - вытесняет токсины.
Недостатки :
Масляный раствор - поэтому вводится подкожно - болезненно, медленно развивается эффект - применяется поэтому не при чрезвычайных состояниях.
Другие
Не должны применяться. Увеличивают работу сердца на 20%, но при этом в 5-7 раз увеличивают потребление сердцем кислорода. Применяются при кардиогенном шоке - Дофамин. Стимулирует сердце + расширяет сосуды, Добутамин более эффективен ( селективный бета-1 миметик ).
ГИПЕРКАЛИЭМИЯ
1. Заболевания почек Секретируются в дистальных канальцах. Калий-сберегающего
механизма нет.
2. Дефицит альдостерона
3. Передозировка К-препаратов.
Для синтеза белка и гликогена требуется достаточно большое количество калия.
Изменение поверхностного потенциала клетки, изменения активности миокарда, нарушения проводимости с переходом на самостоятельный ритм, прекращение возбудимости миокарда вследствие невозможности возникновения клеточного потенциала.
ГИПОКАЛИЭМИЯ
Операции на ЖКТ, поносы, рвоты, уменьшение потребления калия, применение ионообменных веществ, ацидоз, алкалоз (не компенсированный в течении 5-6 дней ).
Уменьшение мышечной активности, уменьшение проводимости и возбудимости мышечной ткани.
Регуляция обмена кальция
Паратгормон - задержка кальция в крови ( увеличение реабсорбции кальция в почках ).
Витамин В3 - транспорт кальция из кишечника в кость (оссификация кости ).
Кальцитонин - поступление кальция из крови в кость.
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Общая фармакология
Поляризация цитоплазматической мембраны зависит от работы калий-натриевого насосов, которые страдают при ишемии - аритмии.
Автоматизм
Частота может быть изменена при :
1) ускорение диастолической деполяризации
2) уменьшение порогового потенциала
3) изменение потенциала покоя
Механизм аритмии как объект фармакологического действия
а) изменение проведения импульса
б) изменения генерации импульса
в) сочетание а) и б)
Изменение нормального автоматизма. Появление эктопического очага.Ранняя или поздняя следовая деполяризация.Замедление быстрых ответов. Появление медленных ответов. Механизм re entry ( круг возбуждения - повторное сокращение - желудочковая тахикардия ).
Аритмогенным действием обладают :
Катехоламины, симпатомиметики, холинолитики, изменение кислотно-основного равновесия, некоторые общие анестетики (циклопропан ), ксантин, эуфиллин, тиреоидные гормоны, ишемия и воспаления сердца.
Классификация
1 Блокаторы натриевых каналов
группа А: умеренное угнетение фазы 0, замедление проведения импульса, ускорение реполяризации (Хинидин, Новокаинамид, дезоксипирамид)