3 Длительное лечение
4 Раннее начало лечения
5 Комбинирование антибиотиков
6 Рациональное использование "антибиотиков резерва"
Основные характеристики антибиотиков
Кислотоустойчивость (для возможности энтерального введения), Скорость всасывания (высокая)
Скорость выведения, Пути выделения, Сродство к органам, Токсическое действие (отсутствие)
К требованиям к антибиотику относятся (кроме основных характеристик)- удобная лекарственная форма.
Пенициллины: природные, биосинтетические, полусинтетические.
В состав пенициллинов входят две структурные части: тиазолидиновое кольцо (разрушается амидазами) и бета-лактамное кольцо (разрушается бета-лактамазами). При разрушении тиазолидинового кольца образуется 6-аминопенициллановая кислота, при присоединении к ней различных радикалов образуются полусинтетические пенициллины.
Механизм действия пенициллинов: нарушение синтеза клеточной стенки.
Клеточная стенка выполняет следующие функции:
Защита, регуляция осмотического давления, постоянство формы микроорганизма. Основное вещество клеточной стенки - полимер муреин, состоящий из муранил-пептидов. Синтез муранил-пептидов начинается со стороны цитоплазматической мембраны бактериальной клетки. На матрице 5-уридилдифосфата начинается синтез муранил-пептида: сначала присоединяется N-ацетилмурамовая кислота, затем последовательность из 4-5 аминокислот, затем - N-ацетилглюкозамин. Образующийся муранил-пептид поступает наружу, к месту сборки клеточной стенки и полимеризуется под действием транспептидаз и полимераз.
Действие пенициллинов:
1 Угнетение транспортной функции 5-уридилдифосфата
2 Угнетение транспептидаз и полимераз
3 Схожесть с N-ацетилмурамовой кислотой позволяет пенициллинам встраиваться вместо нее в синтез, что приводит к прекращению синтеза. Недостаток N-ацетилмурамовой кислоты и муранил-пептиды не полимеризуются. Синтез белка продолжается, а клеточная стенка не увеличивается - рост останавливается и микроорганизм переходит в форму сферопласта. Сферопласты обладают сниженной вирулентностью и устойчивостью и их уничтожают защитные силы организма.
Есть специальные каналы и места связывания (защита - уменьшение тропности пенициллинов или связывание пенициллинов с бета-лактамазами).
Эффект пенициллинов:
1 Эффект бактериостатический
2 Действует на молодые, растущие клетки
3 Нецелесообразно комбинировать с угнетающими синтез белка
4 Более чувствительны к пенициллинам просто устроенные микроорганизмы.
Натриевая и калиевая соль бензилпенициллина
Действуют на Грамм (+) кокки: стрептококк, стафилококк, пневмококк, но сейчас до 90 штаммов стрептококков и стафилококков устойчивы к старым пенициллинам. Действуют на Грамм (-): гонококк, менингококк, бледная трепонема, возбудитель сибирской язвы. Дозируются в единицах действия (ЕД). 1 ЕД = 0.4-0.6 микрограмма кристаллического препарата. Вводятся парэнтерально (калиевую соль не вводить эндолюмбально). До 90% связывается с белками плазмы. Начало действия через 20-30 минут и после 3-4 часов концентрация снижается ниже эффективной. Хорошо проникает в органы и ткани, выводится почками. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (при воспалениях - лучше).
Недостатки:
1 Невозможность применения энтерально (препараты некислотоустойчивы)
2 Малая длительность действия (применение 4-6 раз в сутки)
3 Аллергии (широко встречаются и интенсивные - делают пробу)
4 Узкий спектр действия
5 Наличие устойчивых форм
Биосинтетические пенициллины
Кислотоустойчивые: Феноксиметилпенициллин (отличается только кислотоустойчивостью)
Пролонгированного действия: Новокаиновая соль бензилпенициллина. Длительность действия до 12 часов, вводить только внутримышечно.
Бициллин-1,-3,-5:
Бициллин-1 до 7 дней, бициллин-3 до 6-10 дней, бициллин-5 до 21 дня или 1 месяца. Вводятся только внутримышечно (болезненно!). Высоко активны против спирохет, Грамм (+) коккам, но и устойчивость развивается быстрее.
Полусинтетические пенициллины
Метициллин
Действует на флору устойчивую к пенициллинам, более активен.
Оксациллин
Кислотоустойчив (можно применять внутрь), действует на устойчивых к пенициллину, устойчивость к нему развивается медленнее.
Диклоксациллин
Более кислотоустойчив, действует а метициллин-устойчивые стафилококки.
С расширенным спектром действия:
Ампициллин_. и Амоксициллин (не синонимы)
Действует на бактерии кишечной группы, устойчивость развивается медленно, действует на стафилококки и стрептококки устойчивые к пенициллинам. Вводится парэнтерально.
Карбенициллин_. и Азлоциллин
Дополнительно эффективен против палочки синезеленого гноя, вульгарного протея. Выводится на 80% с почками, остальное с желчью. Вводится парэнтерально.
Ацидоциллин
Преимущественно действует на Грамм (-) флору.
Побочное действие
1 Аллергические реакции (перекрестно на группу) по интенсивности до анафилактического шока (чуствительность по пробе или анамнезу)
2 Местное раздражение
а) Для тех, которые принимают энтерально - глосситы и стоматиты
б) Для вводимых парэнтерально - вводить с раствором новокаина
3 Нейротоксическое действие (в больших дозах) - вызывают центральную рвоту (особенно при эндолюмбальном введении)
4 Кардиотоксичность (при очень больших дозах - 40.000.000 ЕД)
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ
Производные аминоцефалоспороновой кислоты. Похожи на пенициллины, тоже ингибируют синтез клеточной стенки. В целом сильнее пенициллинов (сильнее угнетают 5-уридилдифосфат, больше похожи на N-ацетилмурамовую кислоту). Обладают синергизмом по отношению к пенициллинам. Характерно бактерицидное действие.
1 поколение
Цефалотин (Кефлин), Цефазолин (Кефзол), Цефаледин (Цепарин), Цефалексин (Цепарекс). Высокая активность к Грамм (+), в том числе к устойчивым к пенициллинам. Разрушаются бета-лактамазами, но медленнее - не всегда полная перекрестная устойчивость к к пенициллинам.
Цефаледин (Цепарин)
Активен против возбудителей: сибирской язвы, энтерококков, вульгарного протея, не активен против Грамм (-) анаэробов и палочки синезеленого гноя. При внутримышечном введении начало через 30 минут и продолжительность 7-8 часов, при внутривенном введении начало через 10 минут и продолжительность 2 часа. Много попадает в почки, печень, меньше - в легкие. Выводится через почки простой фильтрацией 90%. Побочно: аллергии, лейкопения, нефротоксичность.
Цефалотин (Кефлин)
Спектр и активность равна предыдущему, создается большая концентрация в плазме, лучше проникает в органы. При внутримышечном введении продолжительность действия 3-4 часа.
Хорошо проникает в плевральную и перитонеальную полости, легкие, лучше, чем Цепарин проникает через гематоэнцефалический барьер. Побочное действие: аллергии, нейтропения, нефротоксичность + болезненность при введении и флебиты.
Цефазолин (Кефзол)
Спектр тот же + более сильное действие на Грамм (-), продолжительность действия до 10 часов, меньше нефротоксичность.
Цефалексин (Цепарекс)
Можно применять внутрь, всасывается до 90%. продолжительность действия 8-12 часов. Хорошо проникает в органы, особенно много содержится в легких.
Применение_.:
Лечение заболеваний легких, мочевыводящих путей, местно - отитов, тонзилитов, гнойничковых заболеваний кожи, остеомиелитов (хорошо проникают).
Побочно:
Диспептические расстройства, нарушения желудочно-кишечного тракта (не очень выраженные), дизбактериоз, аллергии.
2 поколение
Цефамандол (Мандол), Цефакситин (Мефокситин), Цефуроксин (Зинацеф) - применяются внутримышечно и внутривенно, Цефаклор (Цеклор) - применяется внутрь.
Цефуроксин
Расширенный спектр действия (20000 штаммов), действует и на Грамм (+) и на Грамм (-), в том числе на устойчивые к пенициллинам и цефалоспоринам 1 поколения устойчив к b -лактамазам. Бактериостатический эффект, продолжительность 3-4 часа (до 8 часов). Хорошо попадает в спинной мозг, плевральную полость, миометрий, внутрь глаз, костную ткань.
Показания:
Послеоперационная инфекция, не идентифицированный возбудитель, сепсис, остеомиелиты, менингиты.
Побочные действия_.: (выражены меньше чем у 1 поколения) Флебиты (раздражающее действие), аллергии, нефротоксичность.
3 поколение
Высоко активны к Грамм (-), активны в отношении синегнойной палочки (препарат выбора). Высокая устойчивость к b -лактамазам, нет перекрестной устойчивости к цефалоспоринам 1 поколения. Активность по отношению к Грамм (+) не превышает активность полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов 1 и 2 поколений.
Цефатоксим (Клафоран), Цефпиразон (Цефобид), Цефтазидин (Фортум).
Цефпиразон (Цефобид)
Хорошо проникает в ткани, кость, спинномозговую жидкость, выделяется с мочой и желчью. Применяется при септицемии, менингитах, перитонитах, акушерском сепсисе, остеомиелите. Побочно: аллергия, нейтропения, нарушение функций печени.
иногда - диспептические расстройства.
Цефтазидин (Фортум)
Фктивен по отношению к палочке синезеленого гноя, эффективность 94%. менее токсичен.
Сравнительная характеристика цефалоспоринов разных поколений.
Грамм (+) Грамм (-) Анаэробы
1 поколение +++ + -
2 поколение ++ ++ +/-
3 поколение + +++ +
Побочное действие цефалоспоринов (итог)
1 Аллергические реакции
2 Нефротоксичность (Цефалоридин - типично)
3 Лейкопения, нейтропения (при длительном применении больших доз)
4 Нарушения ЖКТ если применяется внутрь - тошнота, рвота, диспептические расстройства, если долго - дизбактериоз.
5 Ложно положительная реакция на сахар Цефалоридин, Цефалексин
6 Кумариноподобный эффект, гипопротромбиэмия, судорожные реакции (при эндолюмбальном введении больших доз при лечении менингита (более 50 миллиграммов)).
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
1 поколение: