патогенезе нарастания массы тела.
Так, в частности, было установлено, что ожирение у мышей линии оb/ob
определяется мутацией в ob гене. В норме этот ген кодирует белок лептин,
состоящий из 167 аминокислотных остатка, который продуцируется адипоцитами
[Панков Ю. А., 1996]. Оказалось, что лептин определенным образом влияет на
запасы жира в организме [Brunner L., Levens N., 1998]. Во всяком случае, у
мышей линии ob/ob с ожирением его содержание в крови снижено по сравнению с
нормальными животными, а при введении лептина мышам этой линии последние
теряют вес. Кстати, свое название лептин получил от греческого слова
"лептос", что означает тонкий или стройный [Панков Ю. А., 1996; Brunner L.,
Levens N., 1998].
Как было установлено далее, лептин влияет на пищевое поведение животных.
При его введении в организм мышам линии ob/ob потребление пищи уменьшается и
именно в силу этого животные теряют вес [Schwartz M.W. et al., 1996; Brunner
L., Levens N., 1998]. Полагают, что регуляторный эффект этого белка
реализуется на уровне пищевых центров гипоталамуса. Это позволяет
рассматривать лептин как специфический гормон, регулирующий запасы энергии в
организме [Casanueva F. F., Dieguez C., 1999].
Естественно, было предпринято изучение содержания лептина и у других
линий животных с большой частотой ожирения. И здесь была обнаружена
ситуация, принципиально отличная от таковой у мышей ob/ob. Оказалось, что у
мышей линии db/db и у крыс линии fa/fa содержание лептина в крови
значительно больше, чем у нормальных животных [Hardie L.J. et al., 1996].
Дополнительное введение этого белка больным животным не влияло на их пищевое
поведение и не приводило к уменьшению массы тела [Schwartz M.W. et al.,
1996]. Тогда было высказано предположение, что ожирение в этом случае
развивается вследствие снижения чувствительности к лептину [Hardie L.J. et
al., 1996].
Белок, аналогичный мышиному лептину обнаруживается и у людей. Однако, до
настоящего времени не установлена его точная роль в развитии ожирения у
человека. Как следует из большого числа исследований, концентрация лептина в
крови больных с избыточной массой тела в 2-7 раз выше, чем в норме. Это
касается как взрослых [Caro J. F. et al., 1996; Segal K. R. et al., 1996;
McGregor G. et al., 1996, Liu J., et al, 1999], такидетей [Hassink S. G.
et al., 1996]. Концентрация лептина у человека прямо и значимо коррелирует
со степенью выраженности ожирения и массой жира. В специальных исследованиях
было показано, что увеличение содержания этого белка в крови у больных с
ожирением связано именно с увеличением его продукции, а не с возможным
замедлением элиминации из крови [Klein S. et al., 1996; Liu J., et al,
1999].
Здесь абсолютно логичной оказалась гипотеза, что больные ожирением в силу
каких-то еще не выясненных причин, утрачивают чувствительность к действию
лептина. Так, в частности J.J. Holst [1996] была предложена липостатическая
гипотеза контроля массы тела, основные положения которой могут быть сведены
к следующему. В норме жировые клетки продуцируют лептин, обладающий
свойствами белкового гормона, основное назначение которого сигнализировать в
специальные центры гипоталамуса о состоянии запасов жира в организме. Данный
сигнал воспринимается с помощью соответствующих рецепторов и реализуется
через систему регуляции аппетита и потребления пищи. Ожирение может
развиться если имеется хотя бы одна из двух мутаций - либо мутация,
нарушающая синтез лептина, либо мутация, нарушающая синтез рецепторов к
нему.
О том, что лептин влияет на нейрохимические процессы в гипоталамусе,
говорят и данные Glaum S.R. et al. [1996]. Причем авторы установили, что
лептин усиливает синаптическую передачу импульсов в аркуатном ядре
гипоталамуса у крыс линии Zuker с нормальной массой тела, но не влияет на
данные процессы у крыс с ожирением. Это, по мнению авторов связано с
мутацией рецептора лептина у последних.
Предпринимались также попытки обнаружить мутации в гипоталамических
рецепторах лептина у людей, больных ожирением. Так, в исследовании Considine
R.V. et al. [1995] сравнивались рецепторы к лептину, выделенные из
гипоталамусов людей, больных ожирением, и людей с нормальной массой тела.
При этом авторам не удалось обнаружить каких либо отличий. В рецепторах,
выделенных от людей с ожирением, не удалось обнаружить и мутаций,
свойственных таковым в рецепторах у мышей линии db/db или крыс линии fa/fa.
В этой связи авторами было высказано предположение, что резистентность к
действию лептина если и имеется, то реализуется она не на уровне
гипоталамического рецептора.
По данным Caro J. F. et al. [1996] хотя концентрация лептина в плазме у
лиц, страдающих ожирением действительно в несколько раз выше, содержание
этого белка в спиномозговой жидкости у них выше всего на 30%. Соотношение
концентраций лептина в спиномозговой жидкости и в плазме у худых людей было
в 4 раза выше, чем таковое у полных пациентов. По мнению авторов, у лиц с
ожирением в результате мутации нарушается продукция переносчика лептина
через гематоэнцефалический барьер и как следствие, снижается
чувствительность к его регуляторному действию.
Головной мозг не единственное место, где обнаруживаются рецепторы к
лептину. Так, сравнительно недавно были обнаружены рецепторы к этому белку и
в (-клетках поджелудочной железы [Kieffer T. J. et al., 1996]. В этой связи
возникло предположение, что лептин каким-то образом влияет на продукцию
инсулина. Исходя из сдерживающего действия лептина на развитие ожирения
(липогенез) полагают, что в норме, в ответ на увеличение концентрации
инсулина увеличивается и продукция лептина, который по принципу
отрицательной обратной связи тормозит дальнейшую продукцию и выброс
инсулина. О том, что инсулин стимулирует продукцию лептина в культурах
адипоцитов продемонстрировано и в исследовании Nolan J.J. et al. [1996].
Причем этот эффект наблюдается только при длительной, но не кратковременной
инкубации культур с повышеной концентрацией инсулина в культуральной среде.
Подводя итог нашего краткого обзора, посвященного лептину, укажем, что
все, что связано с этим белком, как минимум, очень интересно. Однако, все
это еще очень далеко от окончательной ясности. Вроде бы лептин участвует в
поддержании нормальной массы тела и защищает организм от нарастания веса. Но
почему эта защита не срабатывает практически у каждого второго человека?
Возможно в дальнейшем мы будем иметь или препарат лептина или препарат
рецептора к лептину или препарат специфически улучшающий связь лептина с
рецептором или действующий еще как-то, но защищающий организм от развития
ожирения или вызывающий снижение веса [Heymsfield S. B., et al, 1999]. Пока
же мы имеем новую область исследований и говорить о возможном практическом
использовании результатов этих исследований преждевременно.
Механизмы развития заболеваний, причинно связанных с ожирением. Концепция
метаболического синдрома
Не вызывает сомнения, что гипертоническая болезнь, дислипидемия,
атеросклероз и инсулиннезависимый сахарный диабет имеют причинную связь с
ожирением. Или, другими словами, определенные изменения в регуляции
метаболизма и в самом метаболизме, закономерно возникающие при ожирении,
закономерно ведут к развитию этих заболеваний. В этом убеждают нас и
эпидемиологические исследования, показывающие, что у людей с избыточным
весом риск развития перечисленных выше заболеваний значительно превосходит
таковой у лиц с нормальной массой тела. [Bray G. A, 1998; Lean M. E. J.,
1998]. Известно так же, что если эти заболевания уже имеются, то успешное
снижение избыточной массы тела позволяет уменьшить их проявления, улучшить
контроль, или добиться ремиссии [Lean M. E. J., 1998].
Определенным прогрессом в наших представлениях о механизмах, ведущих к
развитию этих заболеваний при ожирении явилась разработка концепции
метаболического синдрома (синдрома инсулинрезистентности или синдрома-Х).
Согласно современным представлениям, к метаболическому синдрому можно
отнести артериальную гипертензию (АГ), дислипидемию, атеросклероз и
ишемическую болезнь сердца (ИБС), а так же инсулиннезависимый сахарный
диабет (ИНСД) [DeFronzo R.A., Ferrannini E, 1991; Mikhail N., et al, 1999,
Kortelainen M. L., Sarkioja T. 1999]. Такое объединение подчеркивает наличие
общих закономерностей в развитии этих заболеваний и открывает для нас новые
возможности в их профилактике и лечении.
Концепция метаболического синдрома постулирует, что в качестве основных
причин и механизмов развития перечисленных выше заболеваний являются такие
метаболические нарушения, как снижение чувствительности тканей к инсулину
(инсулинрезистентность) и компенсаторная гиперпродукция этого гормона
клетками островков Лангенгарса (гиперинсулинизм) [Buzzigoli G., 1987;
Weinsier R.L. et al., 1986; DeFronzo R.A., Ferrannini E., 1991; Aeicao?a М.
М. и Козупица Г. С., 1996].
Устанавливаются и механизмы участия гиперинсулинизма и
инсулинрезистентности в патогенезе этих заболеванеий. Известно, что на фоне
гиперинсулинизма усиливается обратное всасывание натрия в канальцах почек. А
увеличение уровня натрия в крови прямо ведет к гиперволемии, увеличению
объема циркулирующей крови и повышению артериального давления. Кроме того,
на фоне гиперинсулинизма повышается активность симпатоадреналовой системы,
что усиливает сосудистый тонус, повышает переферическое сосудистое
сопротивление, что далее, так же ведет к повышению артериального давления
[DeFronzo R.A., Ferrannini E., 1991; Mikhail N., et al, 1999].
На фоне гиперинсулинизма и инсулинрезистентности нарушается метаболизм
липидов в печени. Это приводит к увеличению уровня триглицеридов, а так же
холестерина, связанного с липопротеидами низкой плотности, что в свою