Локализация воспаления при бронхиальной астме
Воспаление при БА развивается в ткани бронхов, хотя при ночной астме процесс может затрагивать также пе-рибронхиальные ткани и альвеолы4041. В воспалительный процесс вовлекаются и центральные, и периферические бронхи, причем как изнутри, так и снаружи глад-комышечного слоя, - этот факт имеет значение для оптимальной доставки противовоспалительных препаратов. Причина такого избирательного поражения именно проводящих дыхательных путей при БА до сих пор не выяснена, вероятно она связана со специфическими особенностями респираторного эпителия.
Кроме выполнения функции физиологического барьера, бронхиальный эпителий играет важную роль регуляции воспалительной реакции (см. рис. 4-2). Наряду с традиционным взглядом на аллергическую БА как иммунопатологическое заболевание, в равной степени значимой моделью является теория сбоев в функционировании эпителия, в соответствии с которой реакция на повреждение и стресс (например, вирусы, поллютанты, аллергены) формирует микросреду, спо-
собствующую развитию Тп2-ответа. Эпителиальные клетки являются источником цитокинов и хемокинов (например, GM-CSF, эотаксин, RANTES), способных поддерживать эозинофильное воспаление и секрецию факторов роста тучных клеток, таких как IL-6 и фактор стволовых клеток. Усиленное взаимодействие между активированными эпителиальными клетками и мезен-химальными клетками подслизистого слоя также способствует высвобождению большого количества цитокинов, способствующих развитию эозинофилии и стимулирующих тучные клетки. Оценка нарушения работы эпителия как первичного поражения при БА также дает возможность объяснить патогенез БА, не связанной с lgE-опосредованными механизмами, такой как эндогенная БА, БА, связанная с непереносимостью аспирина и нарушенной продукцией PGE2, и профессиональная БА, возникшая вследствие воздействия реактивных химикатов, например изоцианатов; при этом обнаруживаются эпителиальные конъюгаты.
Резидентные клетки легких
в воспалении дыхательных путей
При БА ряд цитокинов и факторов роста, имеющих отношение к хронизации воспаления в дыхательных путях, продуцируются нормальными резидентными клетками бронхиального дерева (фибробластами, миофиб-робластами, эпителиальными клетками и клетками гладкой мускулатуры).
Фибробласты играют ключевую роль в ремоделиро-вании дыхательных путей и воспалительном процессе. Они производят коллаген, ретикулярные и эластичные волокна, протеогликаны и гликопротеины аморфного экстрацеллюлярного матрикса (АЭМ)42. Их биологическая активность регулирует ряд цитокинов и факторов роста. Несмотря на то что фибробласты рассматриваются в качестве постоянных клеток АЭМ, они сохраняют способность для роста и регенерации и могут эволюционировать в различные типы клеток, включая клетки гладкой мускулатуры, превращаясь в миофибробласты43 и, возможно, в гладкие мышцы.
Миофибробласты способствуют ремоделированию ткани путем высвобождения таких компонентов АЭМ, как интерстициальный коллаген, фибронектин и лами-нин44, и продуцируя факторы роста для кровеносных сосудов, нервов и гладкой мускулатуры. В дыхательных путях больных БА выявляют увеличенное количество миофибробластов, и их количество коррелирует с толщиной ретикулярной базальной мембраны45. После ингаляционной провокации аллергеном количество миофибробластов в биоптатах бронхов увеличивается в связи с повышением возможностей для миграции их из глубины бронхиальной стенки по направлению к базальной мембране46.
Способность миофибробластов поддерживать ремо-делирование ткани контролируют клетки эпителия бронхов, высвобождающие при активации или повреждении профиброгенные факторы роста, такие как трансформирующийся фактор роста (TGF-P)47'48. Одним из объяснений способствования миофибробластов процессу пе-
рестройки дыхательных путей является то, что нарушенный эпителиальный фенотип не позволяет восстанавливать нормальный эпителий, способный отвечать на повреждение или стресс адекватны" восстановлением соответствующим рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), а это приводит к возрастанию выработки цитокинов и профиброгенного фактора роста49'50. Однако несмотря на то, что нарушение эпителиальной пролиферативной реакции и возросшая экспрессия ингибиторов клеточного цикла при БА очевидны, точные молекулярные механизмы, приводящие к перестройке дыхательных путей, до сих пор не установлены51.
Исходя из результатов исследований in vitro можно предположить, что клетки гладкой мускулатуры являются важным источником провоспалительных цитокинов при БА52. В дополнение к сократительной способности они обладают способностью синтезировать цитокины и медиаторы in vitro53. Гладкомышечные клетки участвуют в хроническом воспалении дыхательных путей, взаимодействуя с тучными клетками, эозинофилами, активированными Т-лимфоцитами и моноцитами/макрофагами. Клетки гладкой мускулатуры бронхов также способны изменять структуру микросреды АЭМ и управлять ключевыми процессами перестройки дыхательных путей54. Неизвестно, происходят ли эти процессы in vitro в дыхательных путях больных БА, так как большинство наблюдений было проведено на культурах гладкомышеч-ных клеток, полученных из резецированных фрагментов легких.
Клетки воспаления
Эозинофилы. В биоптатах бронхов больных хронической БА обнаруживают повышенное число активированных эозинофилов2, наиболее часто локализованных под базальной мембраной. У большинства пациентов с аллергической или неаллергической БА, включая страдающих легкой формой заболевания, в бронхах присутствуют эозинофилы, причем выявляется значимая, хотя и вариабельная связь между активацией эозинофилов, тяжестью течения БА2 и гиперреактивностью дыхательных путей55.
Эозинофилы обладают широким спектром биологической активности, включая способность высвобождать токсические гранулопротеины, активные радикалы кислорода, эйкозаниды (сульфидопептидные лейко-триены)56, тромбоцит-активирующий фактор (PAF), цитокины Th257'58 и многочисленные факторы роста59"61. Активация эозинофилов с последующей продукцией и высвобождением медиаторов может быть вызвана как иммунными, так и неиммунными механизмами62. Активированные эозинофилы могут вызывать сокращение гладкой мускулатуры бронхов человека63, увеличивать проницаемость капилляров64 и вызывать гиперреактивность дыхательных путей65. Вместе с тем, введение моноклональных антител против IL-5 в течение 16 нед, снижая число эозинофилов в крови и мокроте практически до нуля, не оказывало влияния ни на раннюю и позднюю фазы ответа бронхов на воздействие аллергена, ни на гиперреактивность дыхательных
путей. Эти наблюдения могут поставить под вопрос роль эозинофилов как провоспалительных клеток при всех формах БА, особенно с учетом того, что подобное снижение числа эозинофилов вызывается вводимым IL-12 или IFN-убез какой-либо очевидной физиологической или клинической пользы67. Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы экстраполировать эти результаты на функциональную роль эозинофилов при хронической БА.
Тучные клетки. Тучные клетки встречаются в бронхах как здоровых людей, так и больных, страдающих БА55'68"70. У больных БА они часто находятся в деграну-лированном состоянии как при стабильном течении, так и после воздействия аллергена; в последнем случае количество дегранулированных клеток возрастает71'72. Наряду с высвобождением аутакоидных медиаторов, тучные клетки бронхов являются важным источником нейтральных протеаз, прежде всего триптазы, обладающей широким спектром действия на субстраты протеинов, рецепторы, активируемые протеазами.
Нейтрофилы. Полиморфонуклеарные нейтрофилы долгое время рассматривались как полностью дифференцированные клетки, не способные к синтезу белкаи выполняющие при воспалении только пассивную эф-фекторную роль фагоцитоза и высвобождения префор-мированных ферментов и цитотоксических веществ, Оказалось, однако, что нейтрофилы могут высвобождать широкий спектр ферментов, включая АЭМ-разру-шающие протеазы (например, ММР-9 и эластазу), разновидности реактивного кислорода, цитокины и хемо-кины, такие как IL-1p, TNF-a, IL-6 и IL-873"75. Количество нейтрофилов в дыхательных путях больных с хроническими и тяжелыми формами БА возрастает во время обострений респираторной вирусной инфекции или после воздействия аэрополлютантов, но их роль в патофизиологических изменениях при тяжелой форме БА требует уточнения76.
Макрофаги. Тканевые макрофаги обладают способностью секретировать широкий спектр продуктов, многие из которых играют важную роль в процессе повреждения и восстановления77"79. Они синтезируют и секретируют активатор плазминогена и группу метал-лопротеиназ, которые могут разрушать различные экс-трацеллюлярные матриксные макромолекулы, включая эластин80. Макрофаги могут также быть вовлечены в процесс ремоделирования дыхательных путей, секре-тируя факторы роста, такие как фактор роста тромбоцитов (PDGF), основной фактор роста фибробластов (b-FGF) и NGF-P81.