Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (стр. 5 из 68)
Применение иммунологических методов и методов молекулярной биологии привело к тому, чтоТ-лимфоци-чес ты стали считаться основными клетками в процессе уп-зин равления воспалительной реакцией путем высвобожде-ни* ния многофункциональных цитокинов11. Является лиС-nf модель активации Т-клеток, обнаруженная при БА, уни-тка кальной только для этого заболевания, пока не установ-пон лено, хотя другие типы заболеваний дыхательных путей,вет включая хронический бронхит и бронхоэктазы, такжены> проходят с вовлечением лимфоцитов12. Все большее*©^ значение придается выработке цитокинов «структурны>тел ми» (конституциональными) клетками дыхательных пу-кол тей, включая фибробласты, эндотелиальные и эпители-ты, альные клетки, как важному фактору в поддержании р&Ден акции воспаления13. Хотя наличие и количестве -воспалительных клеток в мокроте и их посредников е-Пит различных биологических жидкостях используется /уносо определения активности основного воспаления дыха'НЬ|. тельных путей, в настоящее время не существует способе ! ба прямого измерения этого процесса, который мог бь^од применяться в обычной медицинской практике14. ПУ1"'
В дополнение к мощным медиаторам, которые со^ал кращают гладкую мускулатуру дыхательных путей, уве-быт личивают микроваскулярное пропотевание, активиру*ун ют различные нейроны и стимулируют клетки, Bbipa6a*"ex тывающие слизь, освобождается большое количеств!*1"1*' факторов, которые обладают способностью произво С дить структурные изменения в дыхательных путях ил1гУЛ|' привлекать воспалительные клетки, вызывающие поРиС1 вреждение бронхиальной ткани. Особенно значимьн^ате является нацеленное воздействие этих процессов нГ°'л реснитчатый эпителий, который, в свою очередь, слуМО™ щивается до слоя базальных клеток15. Более того, эп^ее телиальные клетки и миофибробласты, которые нахо Б дятся под эпителием, могут пролиферировать и, таки#и с образом, формируют интерстициальный коллаген в обИРе5 ласти lamina reticularis базальной мембраны. Такой oiPPe£
 |
вет и процесс восстановления повреждения объясняет наличие видимого утолщения базальной мембраны, что является характерным для БА16.Накоплены подтверждения того, что другие трофические изменения, включая гипертрофию и гиперплазию гладкой мускулатуры дыхательных путей, возрастание количества бокаловидных клеток, увеличение под-слизистых желез и ремоделирование соединительной ткани дыхательных путей, также являются важными компонентами заболевания. Хотя многие медиаторы, ответственные за эти изменения в архитектуре дыхательных путей, еще предстоит определить, роль цитокинов, хемокинов и факторов роста представляется действительно важной. Эти факторы продуцируются большим количеством клеток, включая тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы, базофилы, эпителиальные клетки, дендритические клетки и клетки гладкой мускулатуры.
Хемокины играют важную роль в пополнении воспалительных клеток в дыхательных путях. Лимфоциты, особенно те, которые способны вырабатывать цитоки-ны, закодированные в генном кластере IL-4 на хромосоме 5q (клетки Тп2), играют важную роль в направлении и поддержании воспалительного процесса дыхательных путей. Освобождение медиаторов и регулирование воспалительного процесса при БА является сложным, избыточным и самовоспроизводящимся процессом. Рисунок 1 -2 иллюстрирует некоторые взаимосвязи между механизмами воспаления и процессами ремоделирова-ния дыхательных путей при БА.
Однако еще не до конца понятно, какие факторы регулируют переходы между острым воспалением, пер-систирующим заболеванием и ремоделированием дыхательных путей или длительное существование какого-либо из этих состояний. Понимание этих факторов могло бы стать очень важным вкладом в создание более эффективного лечения в будущем3.
БА у детей и взрослых зачастую обнаруживают в связи с атопией, которая определяется как выработка чрезмерного количества иммуноглобулина Е (IgE), предназначенного для связывания аллергенов окружа-
ющей среды, таких как домашний клещ, белки животных, пыльца растений и грибы17. Вследствие этого тучные клетки сенсибилизируются, и при их достаточной активации начинается воспалительный ответ. Атопия возникает у 30-50% популяции в развитых странах18 и часто не вызывает заболевания. Однако атопия, проявляющаяся в нижних отделах дыхательных путей, является одним из серьезных факторов риска возникновения БА. При локализации в других органах это дает начало таким заболеваниям, как ринит, конъюнктивит, экзема (атопический дерматит) и пищевая аллергия.
У большинства пациентов, страдающих БА, заболевание начинается до 6 лет. Однако существует подтверждение тому, что процесс сенсибилизации может начинаться in utero. Возникновение потенциальной аллергической сенсибилизации и возможность перехода в воспаление с появлением обструкции обусловлено влиянием многих факторов в ранний период жизни, включая вдыхание табачного дыма, вирусные респираторные инфекции (особенно респираторно-синцити-альный вирус), диету, прием антибиотиков и сенсибилизацию к домашнему клещу (к домашней пыли) в возрасте 1-2 лет. Регуляция этих процессов и причины последующего баланса или дисбаланса в выработке цитокинов еще не очень хорошо установлены, но изучение этих процессов является очень важным для понимания механизмов воспаления дыхательных путей и вероятности развития процессов повреждения и восстановления при БА19'20.
ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ПАТОЛОГИЕЙДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
И НАРУШЕНИЕМ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ
Гиперреактивность дыхательных путей и острая бронхиальная обструкция - два основных проявления нарушенной функции легких.
Гиперреактивность дыхательных путей
Важным компонентом БА, лежащим в основе нестабильности состояния дыхательных путей, является повышение бронхоконстрикторного ответа на широкий спектр экзогенных и эндогенных стимулов. Было предложено несколько механизмов для объяснения такой гиперреактивности дыхательных путей; однако доказано, что ключевым фактором является воспаление. Состояние гиперреактивности, при котором бронхи сокращаются слишком легко и слишком мощно в ответ на многие провоцирующие факторы, иногда рассматривается как неспецифическое, но в действительности эти стимулы, которые часто применяются для ее выяв-
| Рис. 1-3. Гетерогенность гиперреактивности дыхательных путей при БА | |||
| Высвобождение медиаторов | Нервы | Микрососудистое русло | Гладкая мускулатура |
| Аллерген | |||
| Физическая нагрузка, холодный воздух, дым | |||
| I | |||
| Аденозин | |||
| NKA субстанция Р | |||
| Двуокись серы | |||
| | Фактор активации тромбоцитов (PAF) | |||
| | Брадикинин | |||
| | Простагландины | |||
| Лейкотриены | |||
| | Гистамин | |||
| | Ацетилхолин | | |||
| I | |||
| Напечатано с разрешения Dr. Stephen T. Holgate | |||
ления, действуют через высокоспецифичные механизмы. Они могут классифицироваться как вызывающие бронхообструкцию напрямую, путем стимуляции гладкой мускулатуры бронхов (например, метахолин и гистамин); действующие непрямым путем, высвобождая фармакологически активные субстанции из секретиру-ющих клеток, например тучных клеток (используя нагрузочные гипо- и гиперосмолярные стимулы), а также из немиелинизированных сенсорных нейронов (диоксид серы и брадикинин); или сочетающие оба этих механизма (рис. 1-3, 1-4)21.
В лаборатории гиперреактивность дыхательных путей может быть определена путем построения кривых стимул-ответ и описания их положения и формы, в корреляции с провоцирующей дозой или концентрацией вещества, вызывающего специфическое падение функциональных показателей, что обычно оценивается по объему форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ.,) или по наличию плато с определением концентрации бронхоконстриктора, при которой оно появляется (рис. 1-5)22.