- принадлежность к структурному химическому ряду - для использования информации о близких по строению веществах;
- пути и способы введения - для определения опасности дополнительных путей поступления из окружающей среды, например кожно-резорбтивного;
- кратность и продолжительность клинического применения - для предварительной оценки кумулятивных свойств;
- распространенность и частота применения населением - для определения схемы эксперимента, например сроков проведения материальных нагрузок.
1.2.8. При отсутствии гигиенических нормативов (ПДК) и методов анализа ЛС ввод в эксплуатацию серийных производств или технологических процессов на основе промышленного регламента не допускается.
1.2.9. ОБУВ в воздухе рабочей зоны - временный ориентировочный гигиенический норматив. ОБУВ обосновывается путем расчета на основании параметров токсикометрии и терапевтических доз с использованием корреляционных зависимостей или путем интерполяций или экстраполяций в рядах соединений, близких по химической структуре, физико-химическим свойствам и характеру биологического действия, с учетом положений, изложенных в Методических указаниях по установлению ориентировочно безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны [27]. ОБУВ утверждается Постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации сроком на 3 года, после чего указанный норматив может быть заменен постоянно действующим гигиеническим нормативом (ПДК) или переутвержден на новый срок в зависимости от перспективы производства и новой информации о токсических свойствах [4, 6].
ОБУВ устанавливается на период, предшествующий проектированию (для условий опытных и полузаводских установок). При проектировании производства, по согласованию с органами государственного санитарного надзора, допускается использование ОБУВ величиной не менее 1 мг/куб. м в воздухе рабочей зоны (умеренно и малоопасные вещества).
Одновременно с обоснованием ПДК или ОБУВ веществ разрабатываются методы их контроля в воздухе рабочей зоны [5, 6].
1.2.10. Величина ОБУВ в атмосферном воздухе населенных мест устанавливается на срок 3 года для решения вопросов предупредительного санитарного надзора, обоснования требований к разработке санитарно-технических решений по охране атмосферного воздуха проектируемых предприятий по производству ЛС в соответствии с методическими указаниями по установлению ОБУВ загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест [28].
1.2.11. ОДУ вещества в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования - временный гигиенический норматив. ОДУ разрабатывается на основе расчетных и экспресс-экспериментальных методов прогноза токсичности.
ОДУ применяется только на стадии предупредительного санитарного надзора за проектируемыми или строящимися предприятиями, реконструируемыми очистными сооружениями.
ОДУ устанавливается на срок 3 года. По истечении этого срока величина ОДУ отменяется, или должна быть пересмотрена, или заменяется научно обоснованной величиной ПДК с учетом представленных в Комиссию по государственному санитарно-эпидемиологическому нормированию при Минздраве России материалов.
При необходимости продления срока действия ОДУ либо перевода ОДУ в ранг ПДК Комиссия по государственному санитарно-эпидемиологическому нормированию рассматривает материалы обоснования ОДУ и направляет их на утверждение в Минздрав России с соответствующими рекомендациями. С момента утверждения величины ПДК ранее установленный ОДУ для данного вещества утрачивает силу [52].
ОДУ не применяется для текущего санитарного надзора, для надзора за загрязнением водных объектов. Поэтому разработка методов контроля для веществ, на которые устанавливаются ОДУ, не обязательна.
1.2.12. Государственный контроль за соблюдением настоящих положений осуществляется органами и учреждениями госсанэпиднадзора МЗ РФ.
2. Гигиеническое нормирование
лекарственных средств в воздухе рабочей зоны
2.1. Критерии для постановки исследований по обоснованию ОБУВ и ПДК ЛС в воздухе рабочей зоны
Критерии приоритетности и объема токсикологического исследования вредных веществ определены, в основном, действующими методическими указаниями [24, 25, 27, 28]. Однако с учетом особенностей, присущих ЛС, необходимо руководствоваться дополнительными условиями.
2.1.1. Гигиеническому нормированию в полном объеме, с проведением хронического токсикологического эксперимента, подлежат ЛС с относительно большими объемами производства (свыше 5 т в год, при количестве работающих свыше 30 чел.).
2.1.2. Сокращение объема исследований и обоснование ПДК с использованием ускоренных методов возможно при соответствии изучаемого вещества ранее утвержденным критериям [24, 25, 40, 43], а также:
- при принадлежности ЛС к фармакологической группе, представители которой имеют утвержденную величину ПДК для воздуха рабочей зоны;
- годовом объеме производства до 5 тонн, количестве работающих, контактирующих с веществом, менее 30 человек.
Ускоренное обоснование ПДК ЛС требует проведения исследований в объеме 1 и 2 этапов гигиенической регламентации (Приложение 2).
2.1.3. Определение гигиенических нормативов (ПДК) нецелесообразно для высокоактивных ЛС, производство которых осуществляется периодически (2 - 3 мес. в год) в небольшом объеме (не более 200 кг/год) ограниченным контингентом работающих (не более 10 человек). К таким ЛС относятся:
- вещества с узкой зоной терапевтического действия - ТИ до 5 и низким уровнем терапевтических доз - МСТД менее 0,05 г, ВСТД менее 0,1 г;
- вещества с потенциальной возможностью отдаленных проявлений вредного эффекта: признанные канцерогенами - 1 - 2А группы (в соответствии с новой классификацией МАИР); способные вызывать психическую и физическую зависимость; оказывать влияние на синтез нуклеиновых кислот или прямое воздействие на генеративную функцию.
Оценка ЛС, отнесенных к указанным фармакологическим группам, проводится в объеме токсикологической экспертизы (этап I, Приложение 2), с привлечением к обоснованию ретроспективных данных по их использованию в медицинской практике, данных доклинических и клинических испытаний [1, 10, 16, 17, 19, 21, 52, 54, 56, 58].
КонсультантПлюс: примечание.
Нумерация пунктов дана в соответствии с официальным текстом документа.
2.1.3.2. В условиях производства с ЛС, отнесенными к этим группам, исключается любой производственный контакт с веществом (вдыхание, попадание на кожу, заглатывание) (раздел 2.1.3). Полное исключение контакта обеспечивается индивидуальными, в том числе изолирующими, средствами защиты, проведением технологических операций по их обработке в герметичных боксах и др. Необходимы периодические медицинские осмотры, контроль за состоянием воздушной среды, загрязнением кожных покровов (по показаниям).
Нижний предел измерения (0,001 мг/куб. м) может быть уменьшен путем концентрирования пробы и увеличением времени ее отбора, которое может составлять до 70% рабочей смены. Для отбора проб воздуха наиболее целесообразно использовать фильтры из ультратонкого стекловолокна марки ФСВ-А. При скорости аспирирования выше 20 л/мин., во избежание повреждения фильтра, в патрон за фильтром необходимо установить металлическую сетку и через каждые 30 минут отбора заменять фильтр. Суммарная погрешность измерений не должна превышать 25%.
2.1.4. Клинико-гигиеническая проверка ПДК проводится путем изучения условий труда и состояния здоровья рабочих на действующих относительно крупнотоннажных предприятиях (годовой объем производства свыше 5 т, количество занятых рабочих свыше 30 чел.) в соответствии с МУ [24, 42].
2.2. Основные этапы токсикологических и гигиенических исследований
Исследования по гигиенической регламентации ЛС проводятся в соответствии с этапами, представленными в Приложении 2. Экспериментальное изучение токсичности и определение параметров токсикометрии осуществляется по общепринятым требованиям [24, 25, 26] с учетом особенностей ЛС как специфического химического фактора, производственной среды. Качество лабораторных животных, их содержание и затравочная техника должны соответствовать действующим методическим указаниям к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны [24].
В настоящих МУ использована система прогнозирования параметров токсикометрии и безопасных уровней воздействия, основанная на ретроспективном корреляционно-регрессионном анализе данных по ЛС и промышленным аэрозолям, имеющим законодательно утвержденные гигиенические нормативы [11, 49, 50, 59].
2.2.1. Исследование острой токсичности. Исследования проводятся на 2 - 3 видах лабораторных животных при пероральном, внутрибрюшинном и ингаляционном поступлении. При наличии литературных данных о параметрах острой токсичности целесообразно воспроизвести ранее полученные значения ЛД50 и ЛК50 на одном виде животных [9].
В случае известных величин ЛД50 (в мг/кг) при каком-то одном пути введения выбор доз ЛС для установления ЛД50 при другом пути можно осуществлять с помощью следующих уравнений регрессии:
lg ЛД50 в/ж = 0,87lg ЛД50 в/бр + 0,78; (1)
lg ЛД50 в/ж = 0,77lg ЛД50 п/к + 0,77; (2)
lg ЛД50 в/ж = 0,66lg ЛД50 в/в <*> + 1,41; (3)
lg ЛД50 в/бр = 0,89lg ЛД50 в/ж - 0,13. (4)
------------------------------------
<*> Скорость в/в введения - в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи (0,1 мл/с).
Для оценки опасности острого ингаляционного отравления можно использовать уравнения, основанные на связи между среднесмертельными концентрациями при ингаляционном поступлении (мг/куб. м) и ЛД50 в/ж и в/б:
lg СЛ50 = 1,041lg ЛД50 в/ж + 0,29; (5)
lg СЛ50 = 0,9lg ЛД50 в/бр + 1,03. (6)
В представленных уравнениях и ниже по тексту при одновременном наличии смертельных доз и пороговых концентраций для мышей и крыс в качестве исходных взяты величины для наиболее чувствительного вида животных.