2.2.7.3. При изучении комбинированных ЛС, содержащих два или более ЛС, необходимо исследовать токсичность каждого из компонентов отдельно, а также токсичность всей комбинации в целом. Общие принципы проведения подобных исследований представлены в методических рекомендациях [39]. В связи с тем, что комбинированные ЛС могут содержать одно или несколько индивидуальных ЛС, имеющих гигиенические нормативы, исследования по установке ПДК для смеси целесообразно проводить в острых и подострых опытах. Такой подход позволяет определить ответственный за токсичность компонент либо наличие суммации или потенцирования действия составных компонентов.
На 1 и 2 этапах гигиенической регламентации (Приложение 2) необходимо провести анализ и оценку доступных данных и литературной информации о потенциальных отдаленных эффектах ЛС - мутагенеза, бластомогенеза, тератогенеза, влияния на репродуктивную функцию.
На 3 этапе при наличии убедительных данных о возможности
проявления отдельных эффектов изучаемого ЛС (Приложение 2)
проводится экспериментальная оценка пороговых уровней (Lim ,
ac
Lim и Lim ). В случае, если мутагенные и/или тератогенные
pharm sp
свойства и влияние на репродуктивную функцию ЛC будут
лимитирующими (Lim < Lim или Lim ), то обоснование
sp pharm ac
норматива необходимо проводить с учетом этих особенностей действия
ЛС в соответствии с МУ [46].
Сокращение экспериментальных исследований допускается при небольшом количестве работающих, контактирующих с веществом, менее 30 человек (раздел 2.1.2). В этом случае допускается использование данных по отдаленным эффектам, полученных на доклиническом этапе исследования ЛС, с пересчетом испытанных доз на возможное поглощенное количество ЛС при ингаляции.
В подходах к оценке потенциальных канцерогенных свойств ЛС следует руководствоваться положениями раздела 2.1.3 настоящих МУ, раздела 3.4 гигиенических критериев для обоснования необходимости разработки ПДК и ОБУВ (ОДУ) вредных веществ [26], принципами исследования потенциальной канцерогенности лекарственных препаратов [54], а также положениями методических рекомендаций по исследованию канцерогенных свойств фармакологических веществ и ЛС.
2.2.8. Обоснование ПДК ЛС в воздухе рабочей зоны. Обоснование ПДК ЛС в воздухе рабочей зоны проводится на основании анализа всего комплекса исследований (Приложения 1, 2, 3); величин пороговых концентраций в условиях острого и хронического эксперимента, степени кумулятивности, прогнозируемых значений ОБУВ, результатов изучения условий труда и состояния здоровья работающих, параметров токсикометрии и ПДК ранее нормированных ЛС той же фармакологической группы или близких по химическому строению.
Ускоренное обоснование ПДК по сокращенной схеме исследований проводится в соответствии с критериями, приведенными в разделе 2.1.
Величина ПДК для ЛС рассчитывается путем уменьшения величины
порога хронического действия на коэффициент запаса (K ). При
з
выборе коэффициента запаса следует руководствоваться общими
правилами, изложенными в методических указаниях [29].
Решение о величине K принимается с учетом особенностей
з
действия ЛС, адекватности и чувствительности показателей,
избранных для выявления минимально действующих (пороговых)
концентраций, степени соответствия изменений в состоянии организма
подопытных животных общепринятым критериям вредного действия.
3. Гигиеническое нормирование лекарственных средств
в атмосферном воздухе населенных мест
3.1. Критерии для постановки исследований
3.1.1. Исследования по полной программе гигиенического нормирования с установлением порога хронического действия проводятся в следующих случаях:
- относительно большой объем производства (свыше 5 т в год) и выбросов ЛС в атмосферный воздух (свыше 100 кг в год);
- принадлежность исследуемого препарата к фармакологической группе, для представителей которой не установлен ПДК в атмосферном воздухе.
3.1.2. Для аэрозолей малотоксичных ЛС (ЛД50 в/ж > 5 г/кг , в/б
> 1,0 г/кг; Lim > 100 мг/куб. м; ВСТД > 5г; K > 5,0), не
ac кум
обладающих выраженной фармакологической активностью (ВСТД >= 5 г),
аллергизирующим действием и отдаленными эффектами, устанавливается
максимально разовая ПДК 0,5 мг/куб. м и среднесуточная ПДК 0,15
мг/куб. м (4 класс опасности).
3.1.3. При небольшом объеме производства (менее 200 кг в год)
выносится заключение о полном запрете выброса ЛС в атмосферный
воздух в случае:
- чрезвычайной и высокой опасности токсического действия ЛС -
1 и 2 класс опасности и токсичности (ТИ < 5; ЛД50 в/ж < 150 мг/кг;
в/б < 15 мг/кг; CL50 < 100 мг/куб. м; Lim < 5 мг/куб. м) и
ac
выраженной фармакологической активности (МСТД < 0,05 г; ВСТД < 0,1
г);
- потенциальной возможности отдаленных проявлений вредного эффекта (см. раздел 2, п. п. 2.1.3 и 2.2.7.4), решение принимается в соответствии с положениями МУ [25];
- запрета контакта работающих с ЛС.
3.1.4. Исследования ЛС, упомянутые в п. п. 3.1.2 и 3.1.3, проводятся в объеме токсикологической экспертизы с привлечением данных доклинического и клинического исследования. Для текущего контроля содержания ЛС, упомянутых в п. 3.1.3, устанавливается контрольная концентрация вещества в выбросе. Расчет данной концентрации проводится по параметрам токсикометрии, значениям терапевтических доз и ПДК в воздухе рабочей зоны.
3.1.5. Сокращение объема исследований и обоснование ПДК с использованием ускоренных методов возможно в следующих случаях:
- при принадлежности ЛС к фармакологической группе, представители которой имеют утвержденную величину ПДК в атмосферном воздухе населенных мест;
- годовом объеме производства до 5 т, объеме выбросов в атмосферный воздух менее 100 кг в год;
- наличии гигиенического норматива в воздухе рабочей зоны, обоснованного по величине порога хронического действия;
- избирательном рефлекторном действии;
- избирательном аллергизирующем действии;
- для ЛС, представляющих собой смеси постоянного состава, состоящие из компонентов, для которых установлены ПДК в атмосферном воздухе при изолированном воздействии.
3.1.6. Ускоренное обоснование ПДК требует установления параметров острой токсичности, изучения кумулятивного, кожно-резорбтивного и раздражающего действия, определение порогов острого ингаляционного действия, изучения сенсибилизирующего действия. Обоснование ПДК возможно по аналогии с ранее нормированными фармакологическими препаратами путем расчета величины норматива по параметрам токсикометрии, терапевтическим дозам и ПДК в воздухе рабочей зоны, а также на основании результатов подострого (20 - 30-дневного круглосуточного) эксперимента.
3.1.7. ОБУВ не разрабатывается для веществ, опасных в плане развития отдаленных и необратимых эффектов, если их ПДК в воздухе рабочей зоны были установлены без учета этих эффектов.
3.2. Основные этапы токсикологических исследований
Для обоснования гигиенического норматива ЛС необходимы сведения о его химическом строении, физико-химических характеристиках, условиях производства и поступления в окружающую среду, фармакологической активности, токсических свойствах.
Исследования по гигиеническому нормированию ЛС проводятся в соответствии с требованиями методических указаний по обоснованию ПДК загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест [2].
При обосновании гигиенического норматива допустимо использование отечественных и зарубежных данных о фармакологических и токсических свойствах исследуемого ЛС.
3.2.1. Исследование острой токсичности. Исследования проводят на 2 - 3 видах при пероральном и внутрибрюшном введении. При планировании эксперимента целесообразно использовать расчетные значения ЛД50, СL50 (раздел 2.2.1).
3.2.2. Установление порога острого действия. Исследования, как правило, проводят на крысах при ингаляционном пути поступления. При сравнительном изучении ЛС, сходных по своей фармакологической активности с ранее нормированными в атмосферном воздухе препаратами, допустимо использование перорального или парентерального пути введения. Продолжительность ингаляционной экспозиции - 4 часа. С целью накопления данных о биологической активности ЛС при ингаляционном поступлении желательно также установление порога острого действия при 24-часовом воздействии.
При планирования экспериментальных исследований целесообразно использовать расчетные методы [49, 50, 59], а также положения, представленные в разделе 2 настоящих МУ.
3.2.3. Изучение раздражающего, ольфакторного и сенсибилизирующего действия. Ольфакторное и раздражающее действие ЛС изучается в соответствии с действующими МУ. Оценка сенсибилизирующего и иммунотоксического действия ЛС осуществляется с учетом положений, изложенных в требованиях к постановке исследований по обоснованию предельно допустимых концентраций промышленных химических аллергенов [41], рекомендаций по экспериментальному изучению иммунотоксических свойств [48], оценке аллергенных свойств фармакологических средств [64], а также положений раздела 2.2.4 настоящих МУ.