4.12.7. Основой для ускоренного нормирования ЛС может служить
пока лишь экспресс-эксперимент, предусматривающий проведение
подострых опытов с последующим прогнозом пороговых уровней
длительного воздействия на основе количественной оценки кумуляции
и изоэффективных доз 30-дневного опыта (ПД ).
пэк
В соответствии с экспериментально установленными ПД и
пэк
классом опасности по кумуляции (соотношение ЛД50/ПД )
пэк
рекомендованы коэффициенты запаса для прогноза ПД.
4.12.8. Применение расчетных формул, представленных в [35], возможно лишь для промежуточных продуктов в пределах изученных структурных рядов или при наличии расчетных уравнений для ЛС и их полупродуктов, объединенных общим механизмом действия. При наличии ряда ЛС с общими строением, механизмом действия и обоснованными нормативами допустимо нормирование по аналогии.
С учетом особенностей фармакологического и токсического действия, применения и технологии производства, в отдельных случаях (например, наркотические анальгетики, гормональные препараты, противоопухолевые цитостатики) должно быть принято решение о запрете их сброса в водную среду.
Перечень условных обозначений
АОК - антителообразующие клетки
в/бр - внутрибрюшинно
в/в - внутривенно
в/ж - внутрижелудочно
ВСТД - высшая суточная терапевтическая официально регламентируемая доза
ВФС - временная фармакопейная статья
ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа
ДА - двигательная активность
ЕД50 - доза, вызывающая эффект у 50% животных
КВР - коэффициент видовых различий
К - коэффициент запаса
з
К - коэффициент кумуляции
кум
К - орально-кожный коэффициент
о/к
КПЧ - коэффициент половой чувствительности
ЛД50 - среднесмертельная доза
ЛС - лекарственное средство
ЛТ50 - среднее время выживания 50% животных после острого воздействия вещества
МДД - минимально действующая (эффективная) доза, определяемая по специфическому фармакологическому эффекту в эксперименте
МНД - максимальная недействующая доза
МНК - максимальная недействующая концентрация
МСТД - минимальное значение суточной терапевтической дозы
МТД - минимально токсическая доза, испытание которой в эксперименте на животных сопровождается патологическими явлениями
МУ - методические указания
НСТ-тест - тест восстановления нитро-синего тетразолия в формазан
ОБУВ - ориентировочно безопасный уровень воздействия
ОДУ - ориентировочно допустимый уровень
ПД - пороговая доза
ПДВ - предельно допустимый выброс
ПДК - предельно допустимая концентрация
ПД - пороговая доза общетоксического действия
общ
ПД - пороговая доза однократного действия
однокр
ПД - пороговая доза по отдаленным эффектам
отд
ПД - пороговая доза подострого эксперимента
пэк
ПДС - предельно допустимый сброс
ПД - пороговая доза хронического эксперимента
хр
ПД - пороговая доза по эмбриотоксическому действию
эмбр
П/к - подкожно
ПК - пороговая концентрация
ПК - пороговая концентрация вещества по органолептическому
орг
признаку вредности (максимальная концентрация вещества в воде, при
которой не обнаруживаются неблагоприятные для населения
органолептические свойства воды)
ПК - пороговая концентрация вещества по общесанитарному
сан
признаку вредности (максимальная концентрация, не приводящая к
изменению процессов естественного самоочищения воды водных
объектов)
РТПХ - реакция "трансплантат против хозяина"
ССТД - средняя суточная терапевтическая доза. Устанавливается в опытах на животных и корректируется в процессе клинических испытаний (ниже МТД, но выше МДД)
ТД - терапевтическая доза
ТИ - терапевтический индекс (показатель широты терапевтического действия, представляет собой отношение ЛД50/ЕД50)
ТСТ - тест субхронической токсичности
ФС - фармакопейная статья
ЦНС - центральная нервная система
CL50 - среднесмертельная концентрация в воздухе
ET50 - среднее время проявления эффекта (среднее время, за которое проявляется какой-либо эффект у 50% особей данного вида после острого воздействия)
LC0 - максимальная концентрация вещества в воде, не вызывающая гибели гидробионтов за определенный период наблюдения
LC50 - средняя летальная концентрация, вызывающая гибель 50% гидробионтов за определенный период наблюдения
LC100 - минимальная концентрация вещества в воде, вызывающая гибель всех гидробионтов за определенный период наблюдения
Lim - порог острого интегрального (общетоксического)
ac
действия
Lim - порог острого действия по фармакологическим
ac pharm
показателям
Lim - порог хронического действия по интегральным
ch
(общетоксическим) показателям
Lim - порог иммунотропного действия в подостром эксперименте
im
LT50 - среднее время выживания 50% гидробионтов в ряду
концентраций
Z - зона специфического действия
sp
тау1/2 - период полураспада вещества в воде
Заключение
Изложенные методы оценки токсичности на гидробионтах позволяют:
- дать сравнительную оценку токсичности различных ЛС;
- сопоставить токсичность изучаемых ЛС и продуктов их трансформации в воде;
- определить степень загрязнения вод веществами, токсичными для гидробионтов;
- определить токсикологические параметры действия изучаемых веществ на гидробионтах для прогноза экологических последствий попадания этих веществ в окружающую среду;
- определить специфическое токсическое действие изучаемых ЛС на тест-объектах с целью прогнозирования для млекопитающих.
Результаты, полученные на гидробионтах, могут использоваться только для прогнозирования и предварительной оценки токсичности при скрининговых исследованиях. Окончательный ответ дает оценка токсичности на млекопитающих.
Библиографические сведения
При подготовке настоящего документа были использованы материалы следующих авторов: к.м.н. О.О. Синицыной и З.В. Шипулиной (НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды РАМН), к.м.н. Е.Е. Козеевой (ММА им. И.М. Сеченова), к.б.н. Г.А. Дьяковой (НИИ медицины труда РАМН), д.м.н., профессора Б.А. Кацнельсона (Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промышленных предприятий), д.м.н., профессора Н.М. Василенко (Харьковский НИИ гигиены труда и профзаболеваний), д.м.н., профессора Г.В. Селюжицкого и д.м.н., профессора В.В. Семеновой (Санкт-Петербургский санитарно-гигиенический медицинский институт), к.м.н. М.В. Моисеевой и к.б.н. И.Е. Кричевской (Государственный научно-исследовательский институт антибиотиков и ферментов, г. Санкт-Петербург).
1. Бабаян Э.А., Лепахин В.К., Ульянова Г.А. Политика в области лекарственных средств в СССР // Национальная политика в области лекарственных средств: Европейское региональное бюро ВОЗ. Копенгаген, 1982.
2. Временные методические указания по обоснованию предельно допустимых концентраций (ПДК) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест N 4681-88. М., 1989.
3. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М., 1974.
4. ГОСТ 12.1.007-76. Система стандартов безопасности труда. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. Изменение N 1 ГОСТ 12.1.007-76. Информационный указатель стандартов. N 12, 1981.
5. ГОСТ 12.1.016-79. ССБТ. Воздух рабочей зоны. Требования к методикам измерения концентраций вредных веществ.
6. ГОСТ 12.1.005-88. ССБТ. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны.
7. Жолдакова З.И., Зайцева И.В., Степанова М.Б. Сравнительное изучение способности к трансформации производных антрахинона в водной среде // Гигиена и санитария. 1988. N 1. С. 54 - 65.
8. Жолдакова З.И., Красовский Г.Н., Хамидулина Х.Х., Рожнов Г.И., Пройнова В.А., Лойко Е.А. Нормирование в воде продуктов химико-фармацевтической промышленности с учетом их фармакологических и гигиенических свойств // Гигиена и санитария. 1995. N 3. С. 6 - 10.
9. Зайцева Н.В., Жолдакова З.И., Степанова М.Б. Расчет пороговых концентраций веществ по влиянию на процессы самоочищения водоемов // Гигиена и санитария. 1987. N 3. С. 14 - 15.
10. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. С. 195 - 197.
11. Комендатова М.В., Зорян Г.В. Фармакология. М., 1988. С. 207.
12. Копанев В.Д., Гинзбург Э.Х., Селинова В.Н. Метод вероятностной оценки токсического эффекта. Новосибирск, 1988. С. 18.
13. Красовский Г.Н. Методика "закрытого типа" для установления пороговых концентраций вредных веществ по влиянию на органолептические свойства воды // Вопросы санитарной охраны водоемов и санитарной техники. Пермь, 1973. С. 126 - 131.
14. Красовский Г.Н., Дергачева Т.С., Потапова О.Н. Совершенствование методических основ оценки влияния веществ на запах и привкус воды // Гигиена и санитария. 1988. N 6. С. 45 - 47.
15. Красовский Г.Н., Жолдакова З.И., Пешков А.С. и др. Экспресс-экспериментальные методы прогнозирования токсичности веществ в воде на основании схемы этапного нормирования // Гигиеническая оценка вредных веществ в воде: опыт сотрудничества стран - членов СЭВ. М.: Секретариат СЭВ, 1987. С. 137 - 145.
16. Кудрина В.Н., Жолдакова З.И. О вероятностной оценке эффективных и подпороговых доз в токсикологическом эксперименте // Гигиена и санитария. 1979. N 9. С. 41 - 44.
17. Кудрин Н.А. Фармакология с основами патофизиологии. М., 1977. 550 с.
18. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М., 1991. 44 с.
19. Лаврецкая Э.Ф. Фармакологическая регуляция психических процессов. М., 1985. С. 127 - 130.
20. Лепахин В.К., Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. М., 1988. 445 с.
21. Лурье Ю.Ю. Унифицированные методы анализа воды. М., 1971.
22. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакопии для врачей. 11-е изд. М.: Медицина, 1988.