· на костную ткань – тетрациклины особенно природные – связываются с ионами кальция, вызывают нарушение формирования костной ткани. Фторхинолоны нарушают формирование хрящевой ткани
· ото – и вестибулотоксичность( действие на 8 пару ЧМН) – аминогликозиды.
Общие рекомендации по комбинации антибиотиков.
1. бактерицидного типа действия, нарушают синтез клеточной стенки
2. бактерицидные, нарушают функции цитоплазматических мембран
3. бактериостатики, нарушают синтез белка
1 + 1 = ++(суммированный синергизм)
1 + 2 = +++(потенцированный синергизм, например пенициллины + аминогликозиды)
1 + 3 = 0 – нерациональное комбинирование, так как тетрациклины нарушают синтез белка, приостанавливают рост и размножение микроорганизмов, а пенициллины действуют только на делящиеся клетки
2 + 2 = ++(обязательно смотреть на побочные эффекты)
2 + 3 = ++(также, если нет одинаковых побочных эффектов)
3 + 3 = ++(поскольку синтез белка можно нарушить на разных стадиях, разными механизмами, но при отсутствии одинаковых побочных эффектов)
Вещества, действующие на ЦНС.
Снотворные средства.
Снотворные средства – это лекарственные вещества, которые способны вызывать сон, близкий к физиологическому.
Сон состоит из двух фаз: быстрой и медленной. Если лишить человека фазы быстрого сна( будить в начале этой стадии), то будут наблюдаться расстройства психики, а если лишить медленной фазы сна, то возникнет апатия, депрессия.
Характеристика фаз сна.
1. быстрая ( парадоксальная, БДГ - сон). Парадоксальным называют так как электроэнцефалограмма напоминает таковую при бодрствовании( α – ритм, низкоамплитудная, высокочастотная), но при этом более выраженное, чем в фазу медленного сна расслабление скелетной мускулатуры. В эту фазу сна активируются следующие структуры: задний гипоталамус( центр Гесса) – центр включения сна, ретикулярная формация верхних отделов ствола мозга, медиаторы – катехоламины( ацетилхолин). В эту фазу человек видит сны. Наблюдаются тахикардия, повышение артериального давления, увеличение мозгового кровообращения, может быть сомнамбулизм, лунатизм, сноговорение и т. д. Разбудить человека сложнее, чем в медленную фазу сна. Занимает 20 – 25% от общего времени сна.
2. медленный сон. Энцефалограмма содержит сонные веретена. В реализации этой фазы сна участвуют следующие структуры – передний гипоталамус, нижние отделы ретикулярной формации. 75 – 80% времени от общего количества сна. Медиаторы – ГАМК, серотонин, δ – пептид сна.
Медленную фазу сна по глубине делят на 4 подфазы:
· дремота( погружение в сон). На электроэнцефалограмме α – волны, β и ζ. При бессоннице она очень выражена, остальные могут не наступать
· на электроэнцефалограмме ζ – волны и сонные веретена. Из этой фазы человек выходит легко. Наиболее длительна – занимает 50% всего времени сна
· эти две фазы объединяют в одну под названием δ – сон( медленный, глубокий). Третья подфаза переход в эту фазу. Разбудить человека трудно. Именно здесь снятся кошмары. При бессоннице эта фаза не бывает нарушена.
Все снотворные средства должны вызывать сон, близкий к физиологическому, то есть должны не только ускорять наступление сна и увеличивать его продолжительность, но и не менять структуру сна( продолжительность каждой фазы и их чередование).
Фазы сна объединены в циклы, то есть начинается сон с медленной фазы и длится около двух часов. За эти два часа – 20 – 25% быстрый сон( 20 минут), остальное медленный. К утру преобладает быстрая фаза сна.
Все снотворные в зависимости от влияния на фазу сна делят на:
1. производные барбитуровой кислоты
2. производные алифатического ряда – хлоралгидрат
Сама барбитуровая кислота не обладает снотворным эффектом, но ее производные обладают, которые получают путем замещения водорода в С5 положении на различные радикалы.
По длительности действия все барбитураты делят на:
1. длительного действия – 6 – 8часов, латентный период – 30 минут. Фенобарбитал, барбитал
2. средней продолжительности действия – 4 – 6 часов, латентный период – 30 минут. Этаминал натрия, барбамил
3. короткого действия( по сути являются наркозными, а не снотворными). Гексенал, тиопентал натрия. Используют только внутривенно.
Связь структуры и действия в ряду производных барбитуровой кислоты
· максимальный эффект у барбитуратов будет, если радикал при С5 будет иметь 5 – 6 углеродных атомов, если 8 и более, то может быть судорожный эффект
· при увеличении радикала при С5, увеличивается их эффект, но снижается продолжительность действия, так как они легче и быстрее подвергаются биотрансформации в печени
· замена одного водорода при С5 на фенильный радикал( фенобарбитал) придает препарату еще и противосудорожное действие, спазмолитическое. Сейчас фенобарбитал используют именно как противоэпилептическое средство. Этот радикал делает фенобарбитал исключением из правила в предыдущем пункте( не подвергается биотрансформации в печени, выводится почками в неизменном виде)
· присоединение в положении С5 вместо кислорода серы( тиобарбитурат), увеличивает липотропность препарата и влияет на фармакокинетику( при внутривенном введении он сначала попадает в ткань мозга, а затем перераспределяется в подкожную жировую клетчатку, постепенно покидает ее, создавая эффект последействия).
Гексенал оказывает короткое действие не из – за перераспределения как тиопентал, а из – за быстрого разрушения в печени.
Механизм действия барбитуратов.
Связан с изменением работы ГАМК – ергического синапса.
ГАМК – ергические синапсы широко представлены в ЦНС, так как ГАМК основной тормозной медиатор в ЦНС( всего их от общего числа синапсов 30 – 50%).
Существуют ГАМКа – рецепторы и ГАМКв – рецепторы.
ГАМКа – рецептор возбуждается баклафеном, оказывает мышечное расслабляющее действие.
ГАМКв – рецептор для снотворных.
ГАМКа – рецептор регулирует работу хлорных каналов и по структуре напоминает никотиновый рецептор.
При взаимодействии ГАМК с ГАМК – рецептором идет открытие хлорного канала, гиперполяризация мембраны, следствием чего является торможение.
ГАМК взаимодействует с α и β – субъединицами, а γ – субъединица является модулятором работы этих ГАМК – рецепторов. С помощью γ – субъединицы можно повысить чувствительность α и β – субъединиц к ГАМК.
Барбитураты обладают способностью связываться со своим местом связывания( сайтом), при этом чувствительность ГАМК – рецептора к своему медиатору повышается. То есть барбитураты являются аллостерическими регуляторами ГАМКа – рецепторов. Но большие дозы барбитуратов сами способны влиять на проницаемость хлорных каналов( выступать в роли ГАМК - миметиков), кроме того влиять на работу кальциевых и натриевых каналов, нарушая ее, а также нарушают высвобождение возбуждающих аминокислот( глютамин). То есть никакой избирательности у барбитуратов нет. Они затрудняют синаптическую передачу в ЦНС, уменьшают активность ретикулярной активирующей системы мозга и ее влияние на кору больших полушарий. При отсутствии внешних воздействий может наступить сон. Таким образом, барбитураты считают снотворными наркозного типа.
Особенности барбитуратного сна.
1. прицельно угнетают быстрый сон
2. в структуре сна, вызванного барбитуратами, преобладают вторая и третья фазы медленного сна
3. увеличение длительности сна, количества спонтанных пробуждений
4. барбитураты оказывают дозозависимое действие( диапазон доз между снотворной и вызывающей остановку дыхания 10 – 12 раз)
5. оказывает выраженное действие на вегетативные функции: уменьшение частоты сердечных сокращений, снижение температуры тела, давления( с ростом дозы особенно)
Побочные эффекты барбитуратов.
1. поскольку они прицельно подавляют быстрый сон, то после отмены возникает синдром отмены. То есть при отмене барбитуратов в структуре сна сплошной быстрый сон. Спит человек с пробуждениями, сновидениями и т. д. В норме эпизодов быстрого сна 4 – 5, а при отмене барбитуратов до 20
2. последействие( его называют веронализм). Характеризуется вялостью, сонливостью, нарушениями координации, снижением работоспособности и т. д. Это называется поведенческая токсичность. Она обусловлена тем, что барбитураты обладают материальной кумуляцией
3. привыкание( здесь имеет место метаболическая толерантность). Является индуктором ферментов печени. Ускоряет также трансформацию эндогенных веществ: витаминов D и К.
4. лекарственная зависимость. Имеет место полная триада. Это называется барбитуратизм. Имеет место ломка.
Острое отравление барбитуратами.
Как результат лекарственного автоматизма или суицидальной цели.
Выделяют две фазы отравления:
· уменьшение рефлексов, глубокий сон, дыхание медленное, глубокое, зрачки еще не расширены, цианоза нет, нет выраженных гемодинамических изменений
· дыхание Чейн – Стокса, расширение зрачков, падение давления( из – за ослабления работы сердца, блокада симпатических ганглиев, прямое миотропное действие). Смерть от остановки дыхания.
Помощь.
В первую фазу можно применить дыхательные аналептики – бемегрид. В тяжелую стадию этого делать нельзя, так как необходимы большие дозы, что может вызвать судороги и повысить потребность мозга в кислороде.
Назначают форсированный диурез( внутривенно 4% раствор натрия гидрокарбоната и мочегонное – маннит или фуросемид)
Гидрокарбонат фильтруется в почках, подщелачивает мочу, препараты барбитуратов диссоциируют и увеличивается скорость их выведения в 10 раз( но таким образом можно ускорить выделение только фенобарбитала). В тяжелых случаях гемодиализ – увеличивает скорость выведения в 40 раз.
Для повышения артериального давления – норадреналин, для ослабления гипоксии мозга – пирацетам, а также симптоматическая терапия и обязательно антибиотики для предотвращения пневмонии.