Если удельный объем распределения посередине (не более 1, но не менее 0.5л|кг), то во всей водной фазе.
Элиминация – прекращение действия лекарственного препарата, как в результате его биотрансформации (метаболизма), так и экскреции (выведения).
Биотрансформация – основная масса лекарств является ксенобиотиками, то есть чужеродны для организма (в отличие от эндобиотиков – ферменты, гормоны, витамины, медиаторы). Таким образом, организм должен иметь защиту от них, чтобы вывести их из организма. Биотрансформация осуществляется в основном в печени, где функционирует специфическая ферментная система: микросомальные ферменты печени, которые не являются специфическим и могут биотрансформировать все, что угодно. Лекарства могут биотрансформироваться и в плазме, в ротовой полости, почках, ЖКТ, но самое главное в печени.
Превращение любого вещества в более полярное (значит и более водорастворимое), которое может удалиться и выделиться через почки.
Ряд препаратов, которые имеют полярные группировки, являются водорастворимыми и удаляются в неизменном виде через почки или ЖКТ. Процесс биотрансформации может быть ступенчатым, причем вещество – продукт может стать более активным, чем изначальное вещество, то есть произошла активация лекарственного препарата и тогда изначальное вещество называется пролекарством (*:эналоприл). Изначальное вещество в организме может превращаться в токсичное вещество *: метиловый спирт в организме превращается в формальдегид. Изначальное лекарство частично может превращаться в неактивное вещество. Оба этих типа превращения изначального лекарства относят к реакциям первой фазы биотрансформации.
Первая фаза биотрансформации (реакции метаболической трансформации):
· окисление
· восстановление
· гидролиз
Реакции первой фазы могут не только обезвреживать лекарственные вещества, но и приводить к образованию токсичных веществ.
Реакции второй фазы: реакции синтеза или реакции коньюгации, которые в отличие от реакций первой фазы:
1. всегда ведут к инактивации либо самого лекарства, либо промежуточных продуктов, то есть это реакции собственно детоксикации
2. они осуществляются с затратой энергии (конъюгация – это присоединение эндогенного метаболита – остатка глюкуроновой кислоты, уксусной, аминокислоты и т. д.). идет присоединение активных форм этих соединений – ацетил – КоА, УДФ – глюкуроновой кислоты.
Реакции первой фазы.
Микросомальные ферменты печени участвуют в детоксикации. Наиболее важные функции: цитохром Р450.(содержит железо с переменной валентностью).
Роль цитохрома Р450:
· взаимодействие с субстратом (лекарством), в результате которого лекарство становится акцептором электронов;
· цитохром Р450 способствует активации кислорода, участвующего в окислительной реакции, в результате любое вещество может быть окислено.
Лекция №3
Реакции первой фазы (реакции метаболической трансформации):
1.окисление (алифатическое гидроксилирование, ароматическое гидроксилирование, окислительное деалкилирование, N – деалкилирование, окислительное дезаминирование).
2.восстановление альдегидов, кетонов, кислот, нитроредукция. В результате этих реакций биотрансформации происходит обезвреживание.
3.гидролиз – ему подвергаются замещенные амидокислоты, сложные эфиры.
Реакции второй фазы.
Это синтетические реакции, когда - либо само лекарство, либо его метаболит вступают в следующие реакции:
· глюкуронирование (морфин, пирацетам)
· сульфатирование
· ацилирование
· метилирование
Все вышеназванные реакции ведут к увеличению полярности и являются собственно детоксицирующими реакциями.
Последствия биотрансформации.
Для ферментов печени может проявляться в двух вариантах: фармакоиндукция или фармакоингибирование.
ФАРМАКОИНДУКЦИЯ – способность лекарственного вещества потенцировать активность ферментов печени (в первую очередь монооксигеназной системы). Существует более 200 лекарств – индукторов.
Лекарства – индукторы подразделяют по способности воздействовать на ту или иную изоформу цитохрома Р450. субстратом – индуктором первого типа считают фенобарбитал. Индукторы второго типа – полициклические ароматические углеводороды ( ПАУ, *: буспирон).
Механизм индукции в большей степени известен для индукторов второго типа. В цитоплазме гепатоцитов имеется рецептор, с которым взаимодействует ПАУ, после чего идет транслокация этого комплекса в ядро, где идет активация регуляторных участков гена, с последующей активацией синтеза белков – ферментов, участвующих в биотрансформации. Рассмотрим практическую значимость этого явления:
1.за счет этого явления идет привыкание к лекарству при его повторном применении (так называемая метаболическая толерантность).
2.когда назначают два препарата одновременно, один из которых является индуктором. Тогда он усиливает биотрансформацию свою и второго препарата. Этот эффект особенно важен, когда вместе с индуктором назначают препарат с узкой широтой терапевтического действия (*:фенобарбитал + антикоагулянты непрямого действия).
3.для лечения хронических отравлений
4.индукторы назначают при гипербилирубинемии любой этиологии(*:при резус – конфликтной беременности)
5.индукторы могут усиливать биотрансформацию и некоторых эндогенных веществ. Чаще всего это сказывается на уровне витаминов D и К, а также у людей пожилого возраста.
Вещества – индукторы: фенобарбитал, ПАУ, дифенин( противоэпилептическое), спирт этиловый, мужские половые гормоны, транквилизаторы.
ФАРМАКОИНГИБИРОВАНИЕ – способность лекарств уменьшать активность микросомальных ферментов печени.
Механизм данного явления: лекарство связывается с активным центром цитохрома Р450 и конкурентно ингибирует метаболизм лекарства (*: циметидин, который связывается с железом гема цитохрома Р450, далее уменьшает активность фермента, а значит и метаболизм). Это явление достаточно опасно и может привести к существенному повышению токсичности препаратов (*:левомицетин, бутадион, женские половые гормоны, циметидин).
У некоторых лекарств способность ингибировать определенный фермент (не только печени) лежит в основе механизма их действия( *:фосфор – органические вещества, антидепрессанты – ингибируют МАО, которая участвует в окислении биогенных аминов).
ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВ.
ЭКСКРЕЦИЯ – выделение лекарств в неизменном виде или в виде метаболитов.
Осуществляется экскреция почками, печенью, легкими, железами, может секретироваться с желчью. Самый важный орган выделения – почки, в которых идет:
1.Фильтрация (пассивное выделение лекарств с мочой)
2.секреция (активное выделение лекарств, сильных кислот и оснований в проксимальных отделах нефрона)
3.реабсорбция. Ей могут подвергаться только те лекарства, которые не подверглись биотрансформации или диссоциации (то есть не утратили липофильность)
ФИЛЬТРАЦИЯ
Подвергаются в основном слабые кислоты и слабые основания. Скорость фильтрации зависит от концентрации лекарства в крови и скорости кровотока. Способность почек к выделению слабых кислот и оснований проверяют по экскреции эндогенного креатинина, так как сильные кислоты и основания не фильтруются, а только секретируются.
Количественной характеристикой экскреции лекарств является несколько показателей:
1. почечный клиренс – условный объем плазмы, который полностью очищается от лекарства почками в единицу времени. Он не может быть больше скорости клубочковой фильтрации (у мужчин 120 мл|мин). *: клиренс у пенициллина 480 мл|мин, то есть можно говорить , что это лекарство выделяется секрецией.
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИЛЬТРАЦИЮ ЛЕКАРСТВ:
· изменение рН мочи. *: барбитураты – при щелочной моче большая часть молекул барбитуратов будет диссоциирована, то есть не будет реабсорбироваться и следовательно скорость их выделения увеличится. А если лекарство – основание( алкалоиды, амидопирин), то ускорить их выделение можно подкислением мочи( аскорбинка в большом количестве).
· Форсированный диурез (только тех, которые выделяются в неизменном виде).
СЕКРЕЦИЯ.
Предназначена для выделения сильных кислот и сильных оснований, которые будут при любых физиологических рН диссоциированы. Существуют отдельные системы для катионов и для анионов. Эти системы предназначены для выделения эндогенных веществ (гепарин, мочевая кислота), но они могут быть конкурентно заняты лекарством.
Отличия процессов секреции от фильтрации:
1. секреция не зависит от рН мочи
2. форсированный диурез не способен изменить секрецию
3. могут секретироваться не только свободные фракции препарата (как при фильтрации), но и связанные
4. может иметь место конкуренция между лекарством и эндогенным веществом или двумя лекарствами за связь с белками – переносчиками( *:пенициллин конкурирует с этамидом, являясь его структурным аналогом).
5. секреция зависит от интенсивности кровообращения
РЕАБСОРБЦИЯ.
Реабсорбируются только те вещества, которые не утратили липотропности.
ВЫДЕЛЕНИЕ ПЕЧЕНЬЮ.
Выводятся в основном метаболиты. Некоторые из них (*: глюкурониды), попадая в кишечник, под действием ферментов кишечника или микрофлоры могут отщеплять глюкуроновую кислоту, становясь вновь липофильными и заново всасываясь(*:действие контрацептивов на основе энтерогепатической циркуляции).
ЭКСКРЕЦИЯ КИШЕЧНИКОМ.
Выводятся только нерастворимые в липидах, ионизированные при рН кишечника молекулы ( *:ионообменные смолы – холестирамид, осмотические диуретики – МgSO4 и т. д.)
ВЫДЕЛЕНИЕ ЖЕЛЕЗАМИ.
Хорошо выделяются галоиды (I2,Br2). При хроническом применении возникают раздражения ( так называемая бромодерма). Выделения йода железами могут использоваться как отхаркивающее средство.