1.при артериальной гипертензии
1.при артериальной гипотензии
Средства при сердечной недостаточности.
a. сердечные гликозиды – кардиотонические лекарственные средства, то есть усиливают МОК, а, следовательно насосную функцию сердца и применяются при сердечной недостаточности
b. средства, уменьшающие преднагрузку( определяется тонусом вен и венозным возвратом) и постнагрузку( сопротивление выбросу крови, определяется тонусом артерий). Для реализации этого терапевтического эффекта используют сосудорасширяющие средства, из которых наиболее часто используют ингибиторы АСЕ.
c. средства, уменьшающие ОЦК. Это диуретики.
Сейчас чаще используют 2 и 3, так как сердечные гликозиды очень опасны.
Сердечные гликозиды.
Это сложные безазотистые соединения растительного происхождения, оказывающие высокоизбирательное действие на сердце и используются для лечения сердечной недостаточности.
Относят к кардиотоникам, то есть на здоровое сердце эти препараты не влияют.
Причины сердечной недостаточности:
1.воспалительные заболевания сердца
2.недостаточность кровообращения сердца
3.клапанные пороки
сердечная недостаточность характеризуется изменением гемодинамики в целом. Основной параметр – изменение ударного объема( МОК = ударный объем *ЧСС). Как следствие возникает рефлекторная тахикардия, при этом растет потребность сердца в кислороде, МОК падает, компенсаторно увеличивается ОЦК, венозное давление растет. Наблюдается ухудшение насыщения крови кислородом, что приводит к одышке, иногда цианозу, растут периферические отеки, увеличивается артериальное давление за счет гипоксической стимуляции сосудо – двигательного центра.
Сердечные гликозиды содержатся в очень многих растениях, но сейчас используют только несколько видов растений для получения гликозидов:
2.наперстянки( в пурпурной – дигитоксин, в шерстистой – дигоксим, целанид)
3.майский ландыш – коргликон( новогаленовый)
4.горицвет весенний – адонизид
5.строфант комбе – строфантин
Химическое строение сердечных гликозидов
Сердечные гликозиды состоят из двух частей сахаристой( гликон) и несахаристой( агликон = генин).
Агликон обеспечивает кардиотоническое действие( фармакодинамику сердечных гликозидов). В структуре агликона содержится два кольца – циклопентанпергидрофенантреновое, которое в положении С17 соединено с лактомным кольцом, которое в своей структуре содержит ненасыщенную двойную связь. Именно лактомное кольцо взаимодействует с рецепторами в кардиомиоцитах.
Агликон может влиять и на фармакокинетику, так как может содержать в своей структуре различное количество полярных групп – от минимального( дигитоксин) до максимального( строфантин). В качестве полярных групп у сердечных гликозидов могут выступать альдегидные или гидроксильные группы.
Гликон. Сахара, входящие в структуру сердечных гликозидов, присоединяются к кольцу циклопентанпергидрофенантрена в положении 3 эфирной связью. Чем их меньше, тем быстрее и сильнее будет действовать препарат. Эти сахара могут быть неспецифическими( глюкоза, фруктоза) и специфическими. Специфические сахара разрушаются медленнее. Гликон влияет на фармакокинетику.
Фармакокинетика сердечных гликозидов.
По показателям фармакокинетики сердечные гликозиды делят на 3 группы:
1. неполярные( липофильные) сердечные гликозиды – дигитоксин.
Биодоступность – 95 – 97%.
Оказывают раздражающее действие на ЖКТ, но применяются только внутрь. Образуют нерастворимые комплексы с пищей, антацидами, антибиотиками( тетрациклины, аминогликозиды), холестирамидом, поэтому принимать через 1 – 1,5 после еды( после других препаратов через 2 – 3 часа).
Связывание с белками плазмы – 95 – 97%. Поэтому при назначении с другими препаратами, также связывающимися с белками плазмы( НПВС, непрямые антикоагулянты, сульфаниламиды), комбинировать очень осторожно. Поскольку эти препараты могут вытеснять дигитоксин из связи с белками, что очень опасно.
Элиминация( = прекращение действия) осуществляется в основном биотрансформацией и затем метаболиты выводятся с мочой – 80% или с желчью – 20%.
Одним из метаболитов дигитоксина является дигоксим, который тоже является сердечным гликозидом, поэтому время действия дигитоксина увеличено. Дигитоксин и дигоксим участвуют в энтерогепатической циркуляции, что также увеличивает время действия препаратов.
Коэффициент элиминации – 7%( то есть за сутки прекращает свое действие только 7% препарата введенного). Следовательно, у дигитоксина очень выражена материальная кумуляция.
Период полувыведения – 160 часов.
Однократно введенная доза покидает организм через 14 – 21 день. Такое очень длительное действие обусловлено следующими причинами:
- высокая степень связи с белками
- наличие активного метаболита
- энтерогепатическая циркуляция
2. сердечные гликозиды промежуточной полярности – дигоксим, целанид
Биодоступность – 70 – 80%.
Коэффициент элиминации – 20 – 30%.
Период полувыведения – 40 часов.
Однократно введенная доза полностью выводится за 5 – 7 дней.
Выводится почками в неизменном виде( при патологии почек назначать очень осторожно).
У 10% людей в кишечнике содержатся бактерии, которые могут инактивировать дигоксим. При лечении антибиотиками микрофлора нарушается, дигоксим не разрушается и у этих 10% может наступить отравление.
Дозу подбирают индивидуально.
Можно применять парентерально( внутривенно) или внутрь.
3. полярные сердечные гликозиды – строфантин, коргликон.
Вводить только внутривенно в растворе глюкозы медленно( иначе может быть остановка сердца)
Связь с белками незначительно.
Выводятся в неизменном виде либо секрецией с мочой – 60%, либо с желчью – 40%.
Время полувыведения – 21 час.
Коэффициент элиминации – 40%.
Фармакодинамика сердечных гликозидов.
В терапевтических дозах оказывают следующие эффекты:
- систолическое действие( положительное инотропное) – усиление и укорочение систолы. В результате этого положительного инотропного действия увеличивается ударный объем, а вслед за ним и МОК
- положительное тонотропное действие. Заключается в повышении тонуса миокарда. Уменьшение размеров дилятированного сердца обусловлено более полным изгнанием крови из сердца
- отрицательное хронотропное действие( диастолическое действие) – замедление ритм сердечных сокращений, увеличение диастолы, а следовательно улучшение кровоснабжения сердца.
- отрицательное дромотропное действие – замедление проводимости, особенно в атриовентрикулярном узле
- положительное батмотропное действие – повышение возбудимости волокон Пуркинье в ответ на различные нервные и гуморальные влияния
Первые три эффекта всегда являются положительными, желаемыми и проявляются в терапевтических дозах. 4 и 5 эффекты проявляются по большей части при передозировке и являются причиной возникновения аритмий.
Механизм систолического действия сердечных гликозидов.
Обусловлен способностью сердечных гликозидов взаимодействовать своим лактомным кольцом с α – субъединицей K – Na – АТФазы всех клеток миокарда. В результате этого действия K – Na – АТФаза блокируется на 35 – 40% от исходного уровня. В меньших дозах этого эффекта не будет, а в больших – отравление.
Блокада этого фермента ведет к задержке натрия внутри клетки, что ведет к активации обмена внутриклеточного натрия на экстрацеллюлярный кальций, то есть внутри кардиомиоцитов увеличивается концентрация свободного кальция и усиливается высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума при поступлении возбуждения на сердце.
Кальций взаимодействует со вставочным белком – тропонином, что способствует взаимодействию актина и миозина, во – вторых кальций активизирует АТФазную активность миозина.
Во время диастолы кальций должен вернуться в исходное состояние, то есть ионы кальция удаляются из клетки( экструзия) или вновь депонируются в саркоплазматический ретикулум( секвестрация). Эти процессы осуществляются Мg – зависимой – Са – АТФазой. Сердечные гликозиды на этот фермент не действуют, поэтому диастола не затрудняется.
Сердечные гликозиды имитируют эффект эндогенных веществ, которые действуют также. А именно это дигитаминоподобные вещества, которые называются кардиогены( выделяются гипоталамусом), а также Na – уретические пептиды, которые синтезируются в печени, клетках мозга и предсердий. Эти вещества выполняют следующие функции:
-уменьшение систолы
-расслабление артерий и вен
-мочегонное действие
-подавление секреции ренина
Важным преимуществом сердечных гликозидов по сравнению с симпатомиметическими аминами( катехоламины и ксантины) является:
oувеличение КПД сердца( КПД = работа сердца\количество потребленного кислорода). Сердечные гликозиды увеличивают работу сердца и уменьшают потребность сердца в кислороде. Уменьшение потребности сердца в кислороде идет за счет того, что сердечные гликозиды:
-увеличивают диастолу и улучшают кровоснабжение сердца
-уменьшают остаточный объем в полостях сердца
-уменьшают напряжение давлений на миокард
Это приводит к нормализации аэробных синтетических процессов( увеличение запасов макроэргов, гликогена в сердце).
oсердечные гликозиды не вызывают толерантность, тогда как к катехоламинам( β - адреномиметикам) может возникнуть толерантность за счет down – регуляции.
oположительное тонотропное действие обусловлено увеличением КПД сердца, поскольку мощная систола полнее изгоняет кровь. Дилатация сердца и тахикардия при сердечной недостаточности носят компенсаторный характер( закон Старлинга). Но в дальнейшем это приводит к гипертрофии. Сердечные гликозиды устраняют этот эффект.
Лекция №21.