Лекция № 19.
Антидепрессанты
Классификация антидепрессантов по механизму их действия
- ингибиторы обратного захвата моноаминов
oнеизбирательные ингибиторы захвата серотонина и норадреналина( серотонин – медиатор настроения, норадреналин – медиатор психического настроения)
- трициклические антидепрессанты( имипрамин, амитриптилин, азафен)
- тетрациклические( мапротилин) – преимущественно блокирует обратный захват норадреналина
- селективные ингибиторы обратного захвата серотонина – сертралин, флувоксамин, флуоксетин
- ингибиторы МАО
- необратимые и неизбирательные ингибиторы МАО – ниаламид
- обратимые и избирательные ингибиторы МАО – А – пиразидон, инказан, бефол, моклобемид
- атипичные антидепрессанты( имеют иной механизм действия – блокируют рецепторы серотонина) – тразодон, тианептин.
Неизбирательные ингибиторы захвата моноаминов – трициклические.
Механизм – тормозят обратный захват медиаторов в пресинаптическое волокно, причем трициклические – серотонина, норадреналина и дофамина, а мапротилин – преимущественно норадреналина. В различных структурах мозга увеличивается содержание аминов и происходит возбуждение, в меньшей степени это происходит и на периферии.
Возбуждение серотониновых синапсов при блокаде обратного захвата серотонина приводит к:
- тимоаналептическое действие – улучшение настроения
- ослабление ощущения боли( антиноцицептивная система) – ядра шва( нарушение переключения с первого нейрона на второй).
- увеличенный серотонин контролирует влечения, половое поведение, снижает агрессивность, уменьшает аппетит, облегчает засыпание и регулирует фазы сна
- может вызвать тошноту, рвоту, диарею.
Блокада обратного захвата норадреналина приводит к:
- уменьшение заторможенности
- антиноцицептивное действие
- психостимулирующий эффект
- тремор, тахикардия, снижение антигипертензивного действия октадина
- усиление эффектов других симпатомиметических аминов.
Повышение уровня дофамина приводит к:
oпсихомоторная активация
oпротивопаркинсонический эффект снижается и эффект нейролептиков
дополнительно:
Кроме серотонино – и адреномиметических эффектов у имипрамина присутствует блокада пресинаптических α2 – адренорецепторов и 5НТ – 1А – ID – рецепторов. Это приводит к нарушению отрицательной обратной связи и усилению выделения, как норадреналина, так и серотонина. Помимо этого у всех трициклических антидепрессантов есть эффект прямой блокады М – холинорецепторов и Н1 – рецепторов гистамина.
Блокада рецепторов гистамина и холинорецепторов приводит к психоседативному действию. Но на периферии блокада этих рецепторов приводит к нарушению зрения( М - холино), повышению внутричерепного давления, сухости во рту, запорам – то есть типичные эффекты М – холиноблокаторов. При аденоме у мужчин это опасно. Блокада Н1: увеличение аппетита, снижение артериального давления, усиление активности противогистаминных средств, алкоголя и т. д.
Избирательные У имипрамина выражено периферическое α – адреноблокирующее действие и прямое спазматическое( папавериноподобное), что приводит к снижению артериального давления при применении данного препарата.
блокаторы обратного захвата преимущественно серотонина.
Препараты второго поколения обладают рядом преимуществ, так как не оказывают влияния на холинергическую и гистаминергическую системы, то есть обладают большим избирательным тимолептическим действием, но у флуоксетина присутствует психостимулирующий эффект. По силе действия они примерно равны трициклическим второго поколения, но имеют:
·большую широту терапевтического действия
·меньше побочных эффектов
·стабильную гемодинамику
МИНУС: избыточное накопление серотонина приводит к возбуждению соответствующих структур в ЦНС и вызывает:
- тошнота, диарея
- нарушение полового влечения
Характерен так называемый серотониновый синдром( криз). Это состояние возникает крайне редко, но может возникнуть, если препараты применить совместно с ингибиторами МАО, так как будет избыточное накопление серотонина. Поэтому между сменой препаратов должно пройти не менее двух недель.
Симптомы криза:
1. метеоризм
2. спастические боли в животе
3. диарея
4. тошнота
5. тремор, мышечный гипертонус
6. подергивание мышц снизу вверх
7. расстройство гемодинамики
При неблагоприятном течении напоминает злокачественный нейролептический синдром, может закончиться летально.
Меры помощи:
1. блокаторы серотониновых рецепторов – ципрогептадин, анаприлин
2. дезинтоксикационная терапия и все, что при нейролептическом синдроме( см. выше)
Неизбирательные и необратимые блокаторы МАО.
Блокируют МАО – А, разрушающую серотонин и норадреналин в ЦНС. МАО – В разрушает фенилэтиламины( тирамин, дофамин) в кишечнике. Блок МАО в ЦНС приводит к накоплению серотонина, норадреналина, дофамина в ЦНС.
Ниаламид – умеренной силы антидепрессивный эффект. У препарата много побочных эффектов в силу неизбирательности его действия – наиболее опасен тираминовый( сырный) криз.
При применении ниаламида нельзя употреблять: сыр, копчености, шоколад, красное вино, то есть все продукты, содержащие тирамин.
Симптомы сырного криза:
· резкое повышение артериального давления, тахикардия
· повышение температуры
· аритмия
· нарушение мозгового кровотока
Меры помощи при сырном кризе:
Убрать эффекты норадреналина: блок кальциевых каналов( нифедипин), α – адреноблокаторы( тропофен, фентоламин) + симптоматическая терапия.
Извращает эффект резерпина – истощает запасы медиатора, вызывая его выброс из гранул и последующее разрушение МАО, а так как МАО заблокирована, то артериальное давление наоборот растет.
Ниаламид гепатотоксичен, так как ингибирует другие ферменты печени; вызывает ортостатическую гипотензию( механизм действия центральный).
Избирательные блокаторы МАО – А.
Блокируют МАО – А преимущественно в ЦНС, то есть у них нет опасности развития сырного криза; отличаются хорошей антидепрессивной активностью; менее токсичны; не обладают М – холиноблокирующим действием; в редких случаях вызывают тошноту, потливость, головокружение, тремор.
- бефол
- пиразидон
- моклобемид
- инказан
Атипичные антидепрессанты.
- тразодон
- тианептин
· оказывают антидепрессивное действие за счет прямого действия на серотониновые рецепторы
· являются агонистами 5НТ1 – рецепторов серотонина.
Эффекты:
1. тимолептическое и дополнительное противотревожное действие
2. нарушают сон
3. тианептин обладает ноотропными свойствами, связано это с усилением выделения ацетилхолина в нейронах гиппокампа и коре больших полушарий.
Показания к применению:
· любые депрессии, любой этиологии. Делятся на препараты при тревожно – депрессивном синдроме и астено – депрессивном синдроме:
1. тревожно – депрессивный синдром – амитриптилин, азафен, тразодон, тианептин
2. астено – депрессивный синдром – имипрамин, инказан, бефол, флуоксетин. Назначают в первой половине дня, так как вызывают бессонницу.
· Антидепрессанты с регулирующим типом действия - использовать можно при обоих типах депрессивного синдрома – пиразидон;
· в комплексной терапии нейродегенеративных заболеваний – пиразидон, тианептин;
· для уменьшения влечения к алкоголю, облегчения абстинентного синдрома при отмене бензодиазепинов – пиразолон;
· для облегчения хронических болей( обладают антиноцицептивным действием и устраняют плохое настроение);
· при функциональном анурезе( за счет М – блокирующего действие расслабление мочевого пузыря и потенцирование влияния адренергической системы на сфинктеры)
· пиразидон – хороший антиоксидант – используют при гипербарической оксигенации
Побочные эффекты.
Основные группы связаны с их влиянием на нервную систему:
· М – блокирующее действие( сухость во рту, запоры). Особенно выражены у амитриптилина, имипрамина, менее выражены у препаратов второго поколения.
· слабость, сонливость с психоседативным компонентом + бессонница для препаратов с психостимулирующим компонентом( ниаламид)
· психические осложнения – появление тревоги, возможный переход депрессивной фазы в маниакальную. Характерно для антидепрессантов с психостимулирующим компонентом.
· при лечении антидепрессантами, которые обладают быстрым активирующим действием( ингибиторы МАО), может увеличиваться угроза суицидальных попыток, так как быстрее восстанавливается активность больных, а тоска – медленнее.
· диспепсические расстройства – тошнота, рвота, диарея.
· артериальная гипотензия, кардиотоксическое действие, особенно для трициклических антидепрессантов, которые накапливаются в сердечной мышце( их концентрация в ней может быть в 100 раз выше, чем в плазме)
· ортостатическая гипотония – при использовании ингибиторов МАО, особенно ниаламида, а в сочетании с продуктами, содержащими тирамин – сырный криз
· гепатотоксичность, так как ингибируют МАО( ниаламид)
· трициклические антидепрессанты нарушают гемодинамику; имипрамин снижает артериальное давление, вызывает стенокардию, нарушение мозгового кровообращения.
Лекция № 20.
Вещества, действующие на исполнительные органы.
Вещества, действующие на сердечно – сосудистую систему:
1.вещества, влияющие на работу сердца
a. средства при сердечной недостаточности
b.при нарушениях ритма сердца
c. при недостаточности коронарного кровообращения
2.средства при патологических изменениях артериального давления