Механизм отрицательного хронотропного действия( диастолического).
Проявляется замедлением ритма сердечных сокращений( брадикардия).
Механизм состоит из нескольких пунктов:
-за счет усиления вагусных влияний на сердце, в результате рефлекторных воздействий с каротидных клубочков, дуги аорты( прессорецепторы) и активации кардио – кардиальных рефлексов, возросших под влиянием сердечных гликозидов ударной волной.
-рефлекс Бейнбриджа у больных сердечной недостаточностью в результате снижения работы сердца, застоя крови в венозной системе, увеличения центрального венозного давления активируются прессорецепторы устья полых вен( = симпатический рефлекс). А сердечные гликозиды увеличивают систолу, снижают центральное венозное давление и ослабляют рефлекс Бейнбриджа.
-Сердечные гликозиды в дозах, близких к токсическим, способны усиливать выделение ацетилхолина в пресинаптических волокнах сердца
-В зависимости от липофильности сердечные гликозиды усиливают тонус центра блуждающего нерва( чем больше липофильность, тем лучше проникают в ЦНС). По степени убывания липофильности: дигитоксин, дигоксим, целанид, коргликон, строфантин.
-Вносит свой вклад укорочение систолы. На ЭКГ этот эффект проявляется удлинением интервала РР.
Отрицательный дромотропный( при передозировке) – замедление проводимости. Будет максимальным у липотропных, так как это результат вагусных влияний. Кроме того, сердечные гликозиды обладают прямым угнетающим действием на проводящую систему сердца, особенно в атриовентрикулярном узле в силу его анатомического строения, что при отравлении может привести к атриовентрикулярной блокаде. На ЭКГ видно увеличение интервала PQ. Этот эффект может быть полезен в случае аритмий( предсердные тахиаритмии, тахисистолическая форма мерцательной аритмии). Так как, замедляя проводимость, сердечные гликозиды препятствуют прохождению импульсов из предсердий в желудочки, пропуская только самые мощные.
Положительное батмотропное( при передозировке) – усиление возбудимости. Под действием сердечных гликозидов уменьшается уровень калия в клетке, но увеличивается уровень кальция, что приводит к усилению способности реагировать на импульсы.
Эти последние два эффекта приводят к развязыванию автоматизма, а, следовательно к аритмиям.
Прочие фармакологические эффекты сердечных гликозидов:
1. действие на сердце увеличивает МОК
2. разгрузка венозной части большого круга кровообращения, снижение центрального венозного давления
3. усиление диуреза, так как в почках усиливается кровоток( работа сердца увеличивается), это приводит к усилению процесса фильтрации совместно с ослаблением гипоксии, что усиливает наработку ренина, который усиливает образование из ангиотензина1 ангиотензина2. Ангиотензин2 имеет рецепторы в коре надпочечников, их возбуждение приводит к выделению альдостерона, что приводит к задержке натрия и воды. Таков механизм образования гиперальдостеронизма при сердечной недостаточности. Сердечные гликозиды, усиливая работу сердца, устраняют гиперальдостеронизм, вызванный сердечной недостаточностью. Имеется противоотечный эффект – устраняются только отеки сердечного происхождения. Полагают, что сердечные гликозиды блокируют K – Na – АТФазу почек, что приводит к усилению выделения жидкости.
4. уменьшение ОЦК( вытекает из предыдущего).
5. уменьшение одышки за счет разгрузки микроциркуляторного кровообращения( за счет усиления работы сердца, увеличения содержания в крови кислорода и снижения углекислого газа), так как одышка была компенсаторной
6. нормализация тонуса периферических сосудов, снижение артериального давления( если оно было повышено вследствие гипоксической стимуляции сосудодвигательного и дыхательного центра).
Взаимодействие сердечных гликозидов с ионами и другими лекарственными средствами.
-Ионы калия: угнетает связывание сердечных гликозидов с К – Na – АТФазой, что приводит к гиперкалиемии, которая ослабляет ингибирование сердечными гликозидами этого фермента, что используется при отравлении. Ионы калия необходимы сердцу не только при отравлениях, но и в терапевтическую фазу, обеспечивая поляризацию мембраны. Калий – синергист сердечных гликозидов в терапевтических дозах и антагонист в токсических.
-Ионы кальция: сердечные гликозиды реализуют свой эффект за счет увеличения концентрации свободного кальция. Кальций – синергист сердечных гликозидов: его при отравлениях необходимо устранять. Очень осторожно комбинировать с препаратами, повышающими уровень кальция.
-Ионы магния: антагонисты кальция по влиянию на сердце, но имеется недостаток – гипомагниемия – фактор риска в развитии аритмий, то есть его нужно поставлять.
-Лекарственные средства.
1. препараты калия и магния( аспаркам, панангин – калий, магний + аспарагиновая кислота)
2. витамины В1, В12, В6, Е
3. нестероидные анаболизанты( оротат калия, рибоксин, карнитин). Усиливают метаболические и синтетические процессы в сердце
4. ингибиторы АСЕ – для лечения сердечной недостаточности
5. калийсберегающие диуретики
гликозидов:
-диуретики тиазидового ряда, так как они вызывают гипокалиемию и гипомагниемию, задерживая кальций
-агонисты β – адренорецепторов, так как они повышают возбудимость сердца
-хинидин – противоаритмическое средство, способно вытеснять дигоксим из связи с белками и уменьшать почечный клиренс дигоксима( выделение). Несколько дней совместного применения увеличивает уровень дигоксима в крови в 2 раза.
-Кортикостероиды – вызывают гипокалиемию
Фармакокинетика.
Ряд препаратов, связываясь с белками плазмы, вытесняет сердечные гликозиды из связи с альбуминами:
-Сульфаниламиды
-НПВС
-Гепарин
-Непрямые антикоагулянты
-М – блокаторы( замедляют перистальтику, усиливают реабсорбцию сердечных гликозидов, что особо важно при принятии дигитоксина или дигоксима внутрь)
3. еще на токсичность сердечных гликозидов влияет состояние
организма( состояние печени, особенно для дигитоксина; состояние почек – важно для дигоксима, так как выводится в неизменном виде).
Антагонисты сердечных гликозидов.
-применяемые при отравлениях
-средства, уменьшающие эффект при совместном применении
-слабительные и метоклопромид( усиливают перистальтику, уменьшают всасывание – важно для дигитоксина)
-антацидные средства – активированный уголь, холестирамид – образуют комплексы с сердечными гликозидами, нарушая всасывание
-индукторы биотрансформации – фенобарбитал, антибиотики( рифампицин), транквилизаторы. Актуально для дигитоксина.
Острое отравление сердечными гликозидами.
Первыми проявляются симптомы со стороны ЖКТ:
-тошнота, рвота, усиление выброса дофамина( Д2 – рецепторы триггерной зоны)
-потеря аппетита
-нарушение цветоощущения: макропсия, микропсия. Причины – блокада Na – К – АТФазы в ЦНС, нарушение кругооборота дофамина, норадреналина, ацетилхолина.
Затем следуют симптомы со стороны сердца в две фазы:
-переходная( утрированная терапевтическая) – МОК еще не падает, хотя сильно выражена брадикардия за счет рефлекторного влияния на vagus. МОК сохраняется, так как усилен ударный объем. В эту фазу трудно определить достаточно ли сердечного гликозида, либо это уже передозировка. Критерием является ТО, что при недостатке – тахикардия, при передозировке – брадикардия.
-собственно токсическая: полное расстройство работы сердца, еще большее уменьшение ЧСС( прямое и рефлекторное возбуждение вагуса), нарушение атриовентрикулярной проводимости, снижение ударного объема в результате глубокого нарушения электролитного баланса - блокада Na – К – АТФазы на 60% и больше приводит к дефициту калия в кардиомиоцитах, а это вызывает:
Артериальное давление в токсическую фазу повышено, так как в больших дозах сердечные гликозиды вызывают повышение тонуса сосудов( высвобождение кальция в гладких миоцитах).
Отравлению подвергается каждый четвертый.
Меры помощи.
-промывание желудка с активированным углем, вазелиновое масло – неспецифические меры
-восстановление электролитного баланса:
-восстановление дефицита калия и магния( аспаркам, панангин)
-поляризующая смесь – соли калия + глюкоза + аскорбинка + инсулин. Инсулин способствует проникновению сопряженно с глюкозой калия. В тяжелых случаях – KCl – внутривенно под контролем ЭКГ
-устранение избытка кальция – используют комплексоны – ЭДТА, цитрат натрия( физиологические неконкурентные антагонисты)
-химические антагонисты сердечных гликозидов( сами связываются с сердечными гликозидами) – унитиол( донор тиоловых групп), а Na – К – АТФаза тоже содержит SH – группы.
-противоаритмические – дифенин. Подавляет очаг возбуждения в сердце; эффективен в условиях гипокалиемии или гипокалигистий; не уменьшает систолу; не нарушает проводимость; обладает центральным эффектом, устраняет избыточный центральный симпатический тонус, так как сердечные гликозиды усиливают выделение норадреналина.
-лидокаин – внутривенно. Не уменьшает систолу, не нарушает проводимость.
Для устранения атриовентрикулярного блока используют атропин( устраняет избыточный тонус надпочечников). Для усиления возбудимости и проводимости используют анаприлин( бета - блокатор).
Лекция № 22.
Противоаритмические средства.
Это средства для предупреждения и устранения нарушений сердечного ритма. Возникают аритмии в результате пороков, миокардита, ИБС, не являются самостоятельным заболеванием. В 100% случаях возникают при инфаркте + при применении некоторых лекарственных средств:
- фторотан( сенсибилизирует рецепторы сердца к катехоламинам)
- сердечные гликозиды, β – миметики
- при тиреотоксикозе
В основе патогенеза аритмий лежит два механизма:
oповышение автоматизма – способность клеток самостоятельно генерировать импульсы. Это приводит к возникновению в дополнение к синусному узлу новых водителей ритма. Эти очаги могут возникать в кардиомиоцитах – эктопические очаги и в клетках проводящей системы – гетеротопные очаги.