Лекарственные средства, действующие в области адренергического синапса. Функционирование адренергического синапса.
В печени из фенилаланина синтезируется тирозин, который под действием ДОФА – декарбоксилазы превращается в ДОФА. А ДОФА превращается в дофамин. До уровня дофамина синтез идет в цитоплазме.
Дофамин активно захватывается в везикулы и превращается в медиатор норадреналин. Норадреналин в гранулах находится в двух видах:
·рыхлосвязанные гранулы ( выделяются в синаптическую щель)
·крупные гранулы, где находится ферментная система. Синтез и хранение.
5 – 10% свободного норадреналина, который в реакциях передачи сигнала не участвует.
Деполяризация мембраны → вход Са2+ → экзоцитоз → выброс норадреналина из рыхлосвязанных фракций в синаптическую щель → норадреналин + рецепторы постсинаптической мембраны (адренорецепторы).
Лекция №6.
Все адренергические рецепторы делятся на:
- α(α1, α2)
- β( β1 , β2 , β3)
α – адренорецепторы.
α1 – могут располагаться только на постсинаптической мембране. Их функция связана через Gq – белок, который связан с фосфолипазой С. Возбуждение этого подтипа рецепторов приводит к активации фосфолипазы С и наработке в клетке инозитол – три – фосфата и высвобождению кальция.
локализация:
1. сосуды кожи, слизистых оболочек, брюшной полости, почек.
Возбуждение рецепторов приводит к вазоконстрикции.
2. рецепторы радиальной мышцы глаза( возбуждение приводит к расширению зрачка)
3. гладкие мышцы прочих органов – матка небеременная, селезенка, мочеточники, семявыводящие протоки
4. сфинктеры – в ЖКТ, мочевого пузыря, желчного пузыря
5. в гладких мышцах ЖКТ (исключение – то есть их возбуждение вызывает расслабление)
α2 – рецепторы.
Имеют двойную локализацию:
1.пресинаптические. Их роль – отрицательная обратная связь. То есть их возбуждение вызывает стабилизацию пресинаптической мембраны и уменьшается выброс норадреналина.
Работа этих рецепторов осуществляется через Gi – белок и их возбуждение приводит к уменьшению притока кальция( при формировании потенциала действия)
2.внесинаптические. Отличаются большей чувствительностью к адреналину, чем к норадреналину. То есть более чувствительны к гуморальным факторам регуляции, чем к нервным.
1. Расположены на тромбоцитах. Их возбуждение приводит к агрегации тромбоцитов.
2. В толще гладкомышечной ткани в сосудах кожи, слизистых оболочек. Их возбуждение приводит к вазоконстрикции.
β – адренорецепторы.
Β1 – рецепторы.
Постсинаптические рецепторы.
Локализация:
1. рецепторы сердца. Располагаются в кардиомиоцитах, клетках проводящей системы. Их возбуждение приводит к повышению сократимости, проводимости и потребности в кислороде.
2. в ЖКТ. Их возбуждение приводит к расслаблению гладкой мускулатуры( за исключением сфинктеров)
β2 – рецепторы.
Существуют:
1. пресинаптические. Осуществляют положительную обратную связь. Ее роль значительно меньше, чем у отрицательной обратной связи
2. внесинаптические. Локализуются на гладкомышечных органах – бронхи, матка беременная, гладкие миоциты сосудов( мелкие коронарные сосуды, сосуды скелетных мышц). Их возбуждение ведет к расслаблению, то есть расширению вышеперечисленных органов.
3. Участвуют в регуляции метаболизма. Их возбуждение в печени, скелетной мускулатуре приводит к усилению гликогенолиза (то есть уровень глюкозы в крови растет). Способствуют повышению ренина.
Β3 – рецепторы.
Локализуются в адипоцитах. Их активация ведет к усилению липолиза.
Работа всех бета – рецепторов опосредована через Gs – белок, активирующий аденилатциклазу, то есть приводящий к увеличению уровня цАМФ в клетке.
Обезвреживание норадреналина в синаптической щели.
1. нейрональный путь. Состоит из двух захватов.
Обратный захват 1(70 – 80% всего выделившегося норадреналина). Это осуществляется с помощью специфических транспортных систем.
Свободный норадреналин разрушается МАО, поэтому он должен пополнить везикулы. То есть норадреналин подвергается захвату 2 специфическими транспортными системами, которые работают против градиента концентрации( запихивают норадреналин в гранулы)
2. экстранейрональный. Осуществляется клетками исполнительных органов – миокардом, эндотелием, гладкими мышцами и т. д. И в них происходит обезвреживание норадреналина с помощью фермента КОМТ( катехол – о - метилтрансферраза)
3. метаболическая трансформация
осуществляется КОМТ в исполнительных органах и МАО. МАО – внутриклеточный фермент, он локализован на мембранах везикул, митохондрий. КОМТ – внеклеточный фермент, локализован на пре – и постсинаптических мембранах.
Классификация лекарственных средств, действующих в адренергическом синапсе:
- средства, усиливающие работу синапса (адренопозитивные). Бывают прямого и непрямого типа действия
- средства, уменьшающие работу органа (адренонегативные). Тоже могут быть прямого и непрямого типа действия.
Адренопозитивные лекарственные средства( адреномиметики) прямого типа действия.
1. адреналин(α1α2β1β2 - миметик).
Не применяется внутрь( разрушается), может быть использован внутривенно, внутримышечно, подкожно.
Обладает коротким временем действия – 5 минут( быстро разрушается МАО и КОМТ).
Местное действие адреналина используется:
- для лечения коньюктивитов
- для остановки носовых кровотечений
- при вазомоторных ринитах
- добавляют к растворам местных анестетиков – потенцированный синергизм
- для лечения открытоугольной глаукомы( уменьшает продукцию камерной жидкости)
- Резорбтивное действие используется:
Применяют подкожно. Преимущественно проявляются эффекты адреналина на бета – рецепторы, которые имеют более низкий порог, чем альфа. При внутривенном введении реагируют альфа – рецепторы.
Эффекты адреналина:
1. на сердечно – сосудистую систему:
-артериальное давление.
Если вводить внутривенно, то реакция будет фазной. За счет воздействия на альфа – рецепторы – резкое повышение давления, затем некоторое уменьшение за счет рефлекторной брадикардии, опять повышение и за счет воздействия на β2 – рецепторы снижение давления ниже исходного уровня.
Если вводить малые дозы( подкожно, внутримышечно), то будет увеличение систолического давления и некоторое уменьшение диастолического. Среднее артериальное давление будет несколько повышено( за счет систолического)
-работа сердца.
Будет наблюдаться возбуждение β1 – рецепторов, то есть увеличение систолы, минутного объема крови.
β1 – рецепторы проводящей системы. Их возбуждение ведет к увеличению проводимости, возбудимости. Параллельно с этим будет идти распад гликогена, увеличение уровня свободных жирных кислот в крови, но КПД сердца уменьшается (за счет увеличения потребности в кислороде, по сравнению с которой увеличение выполняемой работы незначительно).
-кровоток в органах.
Будет меняться в зависимости от того, какие рецепторы в той или иной сосудистой зоне. То есть там, где альфа – рецепторы – будет вазоконстрикция, а где бета – вазодилатация. Таким образом, под действием адреналина идет перераспределение кровотока в жизненно – важные органы
2. гладкие мышцы.
Все органы, имеющие β2 – рецепторы (бронхи, мочевой пузырь, матка беременная…), будут расслабляться. Кишечник, мочеточники, капсула селезенки (имеют α1 - рецепторы) – сокращаются.
3. метаболизм.
Стимуляция процессов катаболизма.
β2 – в печени и скелетных мышцах – уменьшение процессов глюконеогенеза, усиление гликогенолиза
α2 – уменьшение секреции инсулина
β3 – усиление липолиза.
Таким образом, увеличивается концентрация глюкозы в крови и количество свободных жирных кислот.
4. ЦНС.
- Возбуждение (судороги, тремор, раздражение триггерной зоны рвотного центра)
Применение.
Только как средство «скорой помощи» в следующих ситуациях:
- Анафилактический шок (повышение давления и снятие бронхоспазма, уменьшение дегрануляции тучных клеток)
- Купирование приступа бронхиальной астмы (подкожно)
- Гипогликемическая кома (подкожно)
- При остановке здорового сердца – внутрисердечно
- Для выявления скрытой малярии
2. Норадреналин(α1 α2 β1 - миметик).
Является катехоламином.
Основной путь введения – внутривенно. При приеме внутрь – разрушается, подкожно, внутримышечно – НЕЛЬЗЯ( очень сильный спазм).
Используется только по одному показателю – острая гипотония (но не в результате кардиогенного шока или геморрагического).
При введении норадреналина давление изменяется также фазно, как при введении адреналина, только без падения ниже начального уровня.
Норадреналин не вызывает изменений метаболизма.
Норадреналин вызывает брадикардию, в отличие от адреналина. Это связано с очень сильным спазмом сосудов и рефлекторным возбуждением центра vagus(за счет барорецепторов). Рефлекторная брадикардия будет превалировать над эффектом β1 – рецепторов (тахикардией).
3. Мезатон(α1 α2 - адреномиметик).
Не является катехоламином. То есть более стоек, так как не разрушается КОМТ и МАО.
Можно вводить внутривенно (действует 20 минут), подкожно, внутримышечно (действует 50 минут).
Реже вызывает рефлекторную брадикардию.
Улучшает кровообращение брюшной полости, кожи, слизистых оболочек и т. д.
Повышает нагрузку на сердце за счет увеличения постнагрузки (увеличение сопротивления при выбросе за счет сужения отводящих сосудов).