5.эффект наступает через 2 – 3 дня после начала терапии. Эффект зависит от функции коры надпочечников.
Побочные эффекты:
· гиперкалиемия, поэтому нельзя сочетать с ингибиторами ангиотензиноген – конвертирующего энзима
· не сочетать с диакарбом( так как вызывают оба метаболический ацидоз)
· гормональные расстройства – гинекомастия, импотенция( у мужчин), аменорея, огрубение голоса( у женщин)
Блокаторы натриевых каналов.
Чаще в сочетании с дихлотиазидом( например, триампур)
Механизм действия:
Блокируют натриевые каналы на апикальной мембране главных и вставочных клеток.
Отличие:
Действуют через 2 – 3 часа. Для проявления эффекта не нужна кора надпочечников.
Показания к применению:
1. гипокалиемия
2. отравление литием, так как литий транспортируется в нефроциты по натриевым каналам апикальной мембраны
Побочные эффекты
· гиперкалиемия и метаболический ацидоз
· задержка выделения мочевины, что приводит к азотемии
Триамтерен – птеридиновое основание – аналог фолиевой кислоты, то есть идет конкуренция за фолатредуктазу, что приводит к макроцитарной анемии при длительном применении.
Амилорид – выводится почками в неизменном виде( не назначать при патологии почек).
Триамтерен метаболизируется в печени.
Антигипертензивные средства.
Артериальной гипертензией страдает 10 – 30% населения.
В развитии гипертонии имеется три стадии:
· повышение давления
· повышенное артериальное давление – это уже признак гипертрофии левого желудочка
· повышение артериального давления и поражение органов – мишеней: почки, сердце, цереброваскулярные расстройства.
Первичная( эссенциальная) гипертония – причинами являются например, эндокринные расстройства, болезни почек.
САД = f(ОПС, МОС, ОЦК).
На величину артериального давления влияют: электролитный состав и вязкость крови.
Центральным звеном, которое увеличивает артериальное давление, может быть увеличенная работа сердца – это гиперкинетическая гипертония.
Лечат гипертонию, стараясь воздействовать на все параметры, которые определяют эту величину( опуская одну величину, рефлекторно увеличиваем другие).
Классификация:
1. β – блокаторы
2. диуретики
3. ингибиторы АСЕ – препараты, влияющие на ренин – ангиотензиногеновую систему
4. блокаторы кальциевых каналов
β – блокаторы.
Уменьшают тонус симпатики.
1. центральные – α – адреномиметики – препараты действуют на СДЦ: клофелин, гуанфацин, метилдофа, моксонидин.
2. ганглиоблокаторы
3. симпатолитики
4. α – адреноблокаторы – празозин, доксазозин
5. α,β – адреноблокаторы – лабетолол, карведилол
Препараты, действующие на ренин – ангиотензиногеновую систему:
· ингибиторы АСЕ. Короткого действия – каптоприл, длительного действия – лизиноприл, пирендоприл, эналоприл, рамиприл.
· Ингибиторы рецепторов ангиотензиногена2 – лозартан, ирбесартан.
Средства миотропного действия:
Действуют непосредственно на сосуды.
А. действующие преимущественно на артерии
1. блокаторы кальциевых каналов
· блокаторы инактивированных кальциевых каналов. Существует 2 генерации – 1 генерация – нифедипин, 2 генерация – амлодипин, исрадипин, никардипин.
· Блокаторы активированных кальциевых каналов – верапамил
· Блокаторы кальциевых каналов как активированных, так и инактивированных – дилтиазем
2. активаторы калиевых каналов – миноксидил, диазоксид
3. прочие – дибазол, папаверин.
Б. препараты, действующие на артерии и вены – натрий – нитропруссид.
Диуретики.
Применяют тиазиды и тиазидоподобные, чаще всего в сочетании с калийсберегающими диуретиками, но возможно и по отдельности.
Для купирования гипертонического криза применяют фуросемид внутривенно.
Лекция №25.
Вещества, действующие на ЦНС.
Вещества, действующие на сосудо – двигательный центр( СДЦ).
Клофелин – производные имидазола. В настоящее время применяют препараты 2 поколения.
Механизм действия
Эти препараты высоко липидотропны, то есть они легко проникают через все барьерные структуры, в том числе ГЭБ, и являются активаторами α2 – адренорецепторов в ЦНС, и, прежде всего ядер солитарного тракта. Также являются агонистами имидазолиновых рецепторов – I1.
Возбуждение этих структур приводит к угнетению активности центров продолговатого мозга, следовательно, снижается центральный симпатический тонус на сердце, сосуды.
Параллельно эти препараты приводят к возбуждению центра вагуса.
Клофелин – возбуждает α2 – адренорецепторы и снижает, тем самым, выделение норадреналина, ВАК, дофамина. То есть у клофелина широкий спектр действия:
· гипотензивный( главный эффект)
· седативный
· обезболивающий( особенно при фантомных болях, так как устраняют тормозное влияние на задние рога спинного мозга)
Гипотензивное действие складывается из:
· снижение общего периферического сопротивления( ОПС)
· снижение МОК( за счет вагусной брадикардии)
· снижение активности ренина( центральный эффект). Но при длительном применении клофелин задерживает натрий и воду в организме
· снижение секреции катехоламинов
Клофелин помимо центральных α2 – адренорецепторов, возбуждает и периферические. Эти α2 – адренорецепторы возбуждаются при внутривенном введении клофелина, что приводит к кратковременному повышению артериального давления( внесинаптические α2 – адренорецепторы). Этот начальный гипертензивный эффект очень короткий – несколько минут, а затем сменяется гипотензивным действием, которое длится несколько часов(3 – 6 часов). Клофелин нельзя использовать внутривенно для купирования гипертонического криза( только на фоне премедикации α - адреноблокаторами).
Сродство к периферическим α2 – адренорецепторам намного ниже, чем к центральным.
Другие эффекты клофелина
1.не вызывает ортостатической гипотензии, так как не оказывают существенного влияния на вены и не выключают рефлексы, участвующие в перераспределении крови
2.не ухудшают регионарный кровоток( почки, мозг, сердце)
3.наиболее быстрый эффект оказывает клофелин( при сублингвальном введении через несколько минут)
4.гуанфацин действует более избирательно на α2 – адренорецепторы и продолжительно
5.метилдофа – пролекарство, то есть в организме превращается в метилдофамин, затем в метилнорадреналин, который обладает по сравнению с норадреналином более высоким аффинитетом именно к пресинаптическим α2 – адренорецепторам
Метилдофу не используют для купирования криза, так как необходимо время для его метаболизации.
Уровень снижения артериального давления не коррелирует с уровнем препарата в крови.
Побочные эффекты:
· сухость во рту
· запоры( особенно у пожилых людей)
· повышенная утомляемость, сонливость, слабость
· эффект отдачи( после резкого прекращения приема приблизительно через 18 часов у больного наблюдается тахикардия, увеличение внутриглазного давления, боли в сердце)
Механизм эффекта отдачи
Препарат уменьшает выделение норадреналина, но не истощает его запасы.
Эффект отдачи длится 1 – 5 дней, то есть препарат необходимо отменять постепенно. Часто параллельно назначают α – адреноблокаторы.
· Толерантность
· Кризовое течение болезни
· Тошнота, временная импотенция
Показания к применению
1. купирование кризов( сублингвально)
2. лечение открытоугольной глаукомы( снижают продукцию камерной влаги, не вызывают миоз)
3. купирование абстинентного синдрома
4. при фантомных болях( используют в малых дозах внутривенно)
Моксонидин
Возбуждает имидазолиновые рецепторы. Снижает артериальное давление за счет снижения ОПС, МОК, снижения секреции ренина.
Отличается от клофелина и метилдофы, гуанфацина:
· нет седативного действия
· большая продолжительность действия( применяют 1 раз в сутки)
β – блокаторы.
Препараты первого ряда. Снижают артериальное давление преимущественно за счет снижения МОК, то есть, эффективны при гиперкинетических формах гипертонической болезни. ОПС при этом при первом приеме может повышаться( блок β2 – рецепторов сосудов, сердца, скелетной мускулатуры). Но при длительном применении ОПС также снижается.
Эти препараты также эффективны при почечной гипертонии( блок β2 – рецепторов юкстагломерулярного аппарата).
Часто применяются для устранения побочных эффектов сосудорасширяющих средств, применяемых для лечения гипертонии( нифедипин).
Побочные эффекты
Более выражены у липофильных и неизбирательных.
1. эффект отдачи( механизм up - регуляции)
2. замедление атриовентрикулярной проводимости, снижение сократимости, уменьшение силы сокращений( особенно у больных сердечной недостаточностью)
но созданы бета – блокаторы с внутренней активностью – ацебутолол, окспренолол, пиндолол.
Препараты, влияющие на ренин – ангиотензиногеновую систему.
1. ингибиторы АСЕ( АПФ) – ИАПФ. Действие этой группы препаратов направлено на устранение конечных эффектов ренина( фермент секретируется ЮГА и способен гидролизовать крупные белки плазмы).
Ренин в плазме( плазменная РАС) способен превращать ангиотензиноген в ангиотензин1, который в свою очередь в плазме по действием АСЕ превращается в активный ангиотензин2. ангиотензин2 взаимодействует со специфическим ангиотензиновыми рецепторами:
· на сосудах – спазм артерий, артериол, вен. По силе превосходит норадреналин
· в коре надпочечников приводит к секреции альдостерона, что ведет к задержке натрия, воды в организме, выводит калий.
· Усиливается секреция катехоламинов, а также АКТГ и пролактина.
Тканевая РАС, где ангиотензин2 выполняет роль росткового фактора. Ее активация в тканях приводит к гипертрофии миокарда, гипертрофии и гиперплазии гладких мышц сосудов, клубочковой гипертензии.