Утверждаю
Главный государственный
санитарный врач
Российской Федерации,
Первый заместитель
Министра здравоохранения
Российской Федерации
Г.Г.ОНИЩЕНКО
28 декабря 1998 года
Дата введения
с момента утверждения
1.1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ. ГИГИЕНА, ТОКСИКОЛОГИЯ, САНИТАРИЯ
ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ВОЗДУХЕ РАБОЧЕЙ ЗОНЫ,
АТМОСФЕРНОМ ВОЗДУХЕ НАСЕЛЕННЫХ МЕСТ
И ВОДЕ ВОДНЫХ ОБЪЕКТОВ
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
МУ 1.1.726-98
Методические указания предназначены для научно-исследовательских институтов гигиенического профиля, медицинских институтов, ведомственных НИИ, токсикологических лабораторий и других учреждений, аккредитованных на право проведения разработок гигиенических нормативов, санитарных правил и норм, а также для органов государственного санитарно-эпидемиологического надзора и химико-фармацевтических предприятий.
1. Разработаны Всероссийским научным центром по безопасности биологически активных веществ (академик РАЕН и МАН, профессор, д.м.н. Рожнов Г.И., к.м.н. Шашкина Л.Ф., к.б.н. Пройнова В.А., к.б.н. Голубева М.И.), НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды РАМН (чл.-корр. РАМН, профессор Красовский Г.Н., профессор, д.м.н. Жолдакова З.И., профессор, д.м.н. Пинигин М.А., к.м.н. Тепикина Л.А.), Московской Медицинской Академией им. И.М. Сеченова (профессор, д.м.н. Новиков С.М.), НИИ медицины груда РАМН (д.м.н. Халепо А.И.).
2. Утверждены и введены в действие Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 28.12.98.
3. Введены взамен Методических указаний "Гигиеническая оценка и нормирование лекарственных средств: МУ 1.1.587-96", утвержденных Госкомсанэпиднадзором России 31 октября 1996 г.
1. Общие положения
1.1. Область применения
Методические указания (МУ) предназначены для научно-исследовательских институтов гигиенического профиля, медицинских институтов, ведомственных НИИ, токсикологических лабораторий и других учреждений, аккредитованных на право проведения разработок гигиенических нормативов, санитарных правил и норм, а также для органов государственного санитарно-эпидемиологического надзора и химико-фармацевтических предприятий.
МУ подготовлены в результате обобщения многолетнего опыта по гигиеническому нормированию ЛС в объектах производственной и окружающей среды и унификации требований и методов токсиколого-гигиенической оценки ЛС.
1.1.1. МУ разработаны с учетом специфического фармакологического действия лекарственных средств (ЛС) в дополнение к действующим нормативно-методическим документам, регламентирующим условия и подходы к обоснованию ПДК и ОБУВ химических веществ в воздухе рабочей зоны [6, 24, 25, 26, 27] и атмосферном воздухе населенных мест [2, 28], а также ПДК и ОДУ в воде водных объектов хозяйственно-питьевого и культурно-бытового водопользования [34].
1.1.2. При обосновании гигиенических нормативов в воздухе рабочей зоны настоящие МУ не распространяются на антимикробные препараты и антибиотики, гигиеническое нормирование которых проводится в соответствии с МУ [36].
1.2. Особенности нормирования лекарственных средств
Производство ЛС, являющихся в основном биологически высокоактивными веществами, ставит перед органами санитарно-эпидемиологического надзора РФ и химико-фармацевтическими предприятиями задачу по предупреждению неблагоприятного воздействия ЛС на организм работающих, население и окружающую среду.
Для обеспечения опережающего развития исследований по разработке профилактических мероприятий необходима оптимизация методов обоснования гигиенических нормативов ЛС в различных объектах окружающей среды (воздух рабочей зоны, атмосферный воздух, вода водоемов).
Регламентирование содержания ЛС как биологически активных препаратов имеет ряд особенностей, обусловленных существующей системой разработки, изучения, регистрации и внедрения ЛС, а также условиями их промышленного применения и производства [1, 19, 21, 52, 54].
Для химико-фармацевтических предприятий, как правило, характерны небольшой объем выпуска конечных продуктов, широкая номенклатура ЛС и промежуточных продуктов синтеза, прерывистый и многостадийный характер технологических процессов, периодичность годового производства, небольшая продолжительность завершающих стадий получения ЛС.
Промышленному выпуску ЛС предшествуют разносторонние исследования биологической активности и токсических свойств в эксперименте на животных и испытания в клинических условиях. Это позволяет в ряде случаев существенно сократить объем токсикологических исследований по обоснованию гигиенических нормативов, а также использовать результаты доклинических экспериментальных и клинических испытаний для более надежного установления значений пороговых доз и концентраций, а также определения объема и направления гигиенической регламентации [1, 3, 19, 52, 54, 56].
1.2.1. Принципиальные подходы к гигиеническому нормированию ЛС не отличаются от общей методологии установления ПДК, ОБУВ, ОДУ химических веществ. Однако в связи с рядом особенностей ЛС как специфических факторов загрязнений производственной и окружающей среды создаются предпосылки для оптимизации, а в ряде случаев и существенного сокращения токсикологических исследований.
1.2.2. ЛС - вещество природного или синтетического происхождения или смесь веществ, используемых для лечения, профилактики и диагностики болезней; к ЛС относятся также препараты для предупреждения беременности. В России к ЛС относят средства, разрешенные Министерством здравоохранения РФ для применения в установленном порядке.
1.2.3. На предприятиях по производству и переработке ЛС для всех веществ (сырье, промежуточные продукты, побочные продукты, вспомогательные вещества, конечные продукты и др.) должны разрабатываться гигиенические нормативы и методы аналитического определения их содержания в воздухе рабочей зоны и объектах окружающей среды (атмосферный воздух, вода водных объектов) с учетом гигиенических критериев для обоснования необходимости разработки ПДК и ОБУВ (ОДУ) вредных веществ [26].
1.2.4. При производстве готовых лекарственных форм, в том числе комбинированных, гигиеническому нормированию подлежат как субстанции всех ЛС, входящих в комбинацию, так и все вспомогательные вещества (наполнители, подсластители, разрыхлители, эмульгаторы и др.).
Токсиколого-гигиеническая оценка, изучение комбинированного действия, гигиеническое нормирование проводится с учетом биологической активности, степени токсичности и опасности основных и вспомогательных компонентов в соответствии с требованиями к постановке экспериментальных исследований по изучению характера комбинированного действия химических веществ [39] и нормирования смесей постоянного состава в воде [33].
1.2.5. При изучении и обосновании гигиенических нормативов ЛС необходимо учитывать следующее:
- высокую тропность или селективность к регулирующим центрам и определенным группам рецепторов, т.е. избирательность фармакологического действия;
- широкий диапазон фармакологических эффектов и величин терапевтических доз: от сотых долей мг (эстрогены) и нескольких мг (сердечные гликозиды, нейромедиаторы, некоторые антигипертензивные ЛС и др.) до десятков г (осмотические диуретики, корректоры кислотно-щелочного равновесия и др.);
- возможность развития отдаленных эффектов, в том числе влияние на синтез ДНК и РНК (цитостатики); возможность прямого воздействия на генеративную функцию (гормоны); способность вызывать психическую и физическую зависимость (наркотики);
- большие различия в объеме производства (от нескольких кг до десятков тонн в год), в численности занятых рабочих (от 2 - 3 до 30 и более человек), в объеме выбросов в атмосферу (от одного кг до нескольких десятков тонн в год) и сбросов сточных вод в водоемы;
- наличие исходной информации о фармакологических и токсикологических свойствах исследуемого ЛС, материалов клинических испытаний и/или ретроспективных клинико-эпидемиологических данных;
- преимущественное агрегатное состояние в воздухе рабочей зоны и атмосферном воздухе населенных мест в виде мелкодисперсных аэрозолей, так как ЛС в подавляющем большинстве являются кристаллическими порошками;
- способность многих ЛС активно изменять органолептические свойства воздуха и воды (запах, вкус, окраска, мутность, пенообразование);
- высокую стабильность ЛС, часто оцениваемую в фармакологии как благоприятное свойство, обеспечивающее пролонгированное терапевтическое действие, которая с гигиенических позиций является дополнительным показателем опасности [36];
- ЛС часто представляют собой комплекс из нескольких ингредиентов, что требует особых методических подходов при оценке их опасности и нормировании [38]; см. также разделы 2.2.7.3, 3.4.4 и 4.11 настоящих МУ.
Сведения о ЛС содержатся в Государственном реестре, XI Государственной фармакопее. Государственная фармакопея регламентирует уровни высших допустимых (разовых и суточных) доз для ядовитых (список А) и сильнодействующих (список Б) ЛС.
Основные характеристики и этапы создания ЛС представлены в Приложении 1 [10, 16, 17, 19, 21, 52, 54, 58].
1.2.6. Для обоснования гигиенического норматива ЛС необходимы сведения о его химическом строении, физико-химических характеристиках, условиях производства, фармакологической активности, токсических свойствах (Приложение 1; см. также п. 4.2).
1.2.7. Выбор адекватных методов и тестов для токсикологического исследования должен опираться на следующую информацию:
- механизм действия и специфические эффекты - для выбора тестов;
- противопоказания и побочные эффекты - для выявления характера токсического действия;