Кости. Единственно возможным и потенциально значимым нежелательным эффектом ингаляционных ГКС
на костную ткань являются остеопороз и переломы. Биохимические маркеры метаболизма костной ткани (образования и разрушения кости) и минеральная костная плотность - наиболее часто используемые в клинических исследованиях суррогатные маркеры остеопорозаи риска переломов. Исследования и сообщения, которые бы указывали на повышение частоты переломов у детей, получающих ингаляционные ГКС, отсутствуют. Несколько перекрестных и длительных исследований, включавших в общей сложности более 700 больных, не обнаружили никаких побочных эффектов длительной терапии ингаляционными ГКС (средняя суточная доза около 450 мкг) на костную плотность113'283~290(уровень доказательности А). Несколько кратковременных исследований у больных с легкой БА показали, что суточные дозы ГКС 400 мкг или меньше не влияют на метаболизм костной ткани, однако применение более высоких доз (800 мкг) ведет к торможению как процесса образования кости, так и ее деградации283'291'295(уровень доказательности А).
У взрослых масса скелета со временем уменьшается, в то время как у детей она увеличивается, причем максимальная масса и плотность костной ткани достигается в начале взрослого возраста. Таким образом, пик максимального достижения костной массы и плотности является, вероятно, наиболее клинически значимым для оценки влияния ГКС на костную ткань у детей. Рассматривая влияние ГКС на метаболизм костной ткани у детей, необходимо учитывать несколько вмешивающихся факторов. У детей скорость обмена в костной ткани намного выше, чем у взрослых. По имеющимся сообщениям, при некоторых хронических заболеваниях пиковая масса костной ткани у детей снижается283. Позднее половое созревание также сопровождается достоверным снижением пика костной массы/плотности296-297, а у детей с БА и атопией замедленное половое созревание отмечается часто, независимо от проводимого лечения. Выраженное влияние на пик образования костной ткани оказывают, по-видимому, и другие факторы, такие как питание (включая потребление кальция), наследственность (со стороны обоих родителей), плохой контроль БА и уровень физической активное-ТИ298-ЗО6 наконец, дети характеризуются замечательной способностью к восстановлению потерь костной ткани, индуцированных применением ГКС. В одном исследовании дети младше 3 лет с компрессионными переломами позвоночника, вызванными применением си-нактена, через 5 и 10 лет имели нормальную рентгенологическую картину позвоночника307. У взрослых такого восстановления не происходит.
Рост. Важные результаты исследований влияния ингаляционных ГКС на рост обобщены в табл. 7-7. Многократно было показано, что больные БА дети, получающие лечение ингаляционными ГКС, во взрослом возрасте достигают нормальных итоговых показателей роста308"310. В исследованиях, включавших более 3500 детей, которые получали лечение в среднем в течение 1-13 лет, не выявлено стойкого неблагоприятного влияния ингаляционных ГКС на рост149'308'311"332,
Метаанализ 21 исследования, включивший в общий сложности 810 больных, был проведен для сравнения реальных и должных значений роста у детей с БА, получавших ингаляционные или пероральные ГКС333. Дети, получавшие ингаляционные ГКС, достигали нормального роста, в то время как при лечении пероральными ГКС у детей отмечалась достоверная, хотя и слабая задержка роста. Более того, при лечении ингаляционными ГКС никаких данных о статистически значимой задержке роста получено не было, даже при использовании больших доз и длительной терапии.
Однако лечение ингаляционными ГКС может отрицательно повлиять на скорость роста детей, страдающих БА, приводя к замедлению роста при назначении больших доз113'331. Эта задержка роста отмечается при использовании всех ингаляционных ГКС, хотя, по-видимому, существуют важные различия замедляющего рост эффекта разных ингаляционных ГКС и разных ингаляторов334"337. Чувствительность ребенка к росто-замедля-ющему эффекту ингаляционных ГКС зависит также от его возраста: дети от 4 до 10 лет более чувствительны, чем подростки308'338. Кроме того, результаты нескольких исследований позволяют предполагать, что системная биодоступность и системные эффекты ингаляционного препарата более выражены у больных с легкой БА, чем у больных с более тяжелыми формами заболевания339"341, возможно, из-за различий в характере отложения препарата, связанных с меньшим диаметром бронхов, при более тяжелом заболевании. Это означает, что вероятность неблагоприятного эффекта одной и той же дозы ингаляционного ГКС на рост ребенка при легкой БА выше, чем при более тяжелом заболевании.
Как в кратковременных, так и в длительных исследованиях задержка роста зависела от дозы337. Ни в одном контролируемом исследовании никаких достоверных или клинически значимых эффектов ингаляционных ГКС в дозе от 100 до 200 мкг в сутки в отношении роста пациентов выявлено не было342343. Кроме того, вызванные ГКС изменения темпов роста в течение первого года лечения являются, вероятно, временными и не влияют на прогноз роста у взрослых95'113'308.
Кнемометрия - метод, который позволяет улавливать кратковременные изменения линейного роста нижней конечности, может быть ценным вспомогательным или альтернативным методом контроля в традиционных исследованиях роста, так как он облегчает контроль. Важно, что кнемометрия является не показателем роста фигуры, а очень чувствительным маркером системной глюкокортикостероидной активности. До сих пор все плацебоконтролируемые двойные слепые исследования с использованием кнемометрии, направленные на оценку влияния ингаляционных ГКС на рост нижней конечности, проводились у детей с легкой БА, которым не требовалась постоянная терапия344"349. Эти исследования показывают, что у детей как школьного, так и дошкольного возраста влияние ингаляционных ГКС на рост нижней конечности зависит от дозы. Применение малых доз ингаляционных ГКС (не более 200 мкг в сутки) не сопровождается развитием каких-либо выявляемых
эффектов. Так же как в исследованиях роста, дозозави-симые кривые задержки роста в кнемометрических исследованиях различались при использовании различных ингаляционных ГКС.
Оценивая влияние ингаляционных ГКС на рост детей с БА, важно учитывать возможные дополнительные факторы. Например, у многих детей с БА отмечается задержка роста, чаще всего к концу первой декады жизни313314'350"355. Эти замедленные темпы роста сохраняются до середины второй декады и сопровождаются задержкой полового созревания. Препубертатное замедление роста напоминает задержку роста. Однако задержка роста в пубертатный период сопровождается также замедлением костного созревания, так что костный возраст ребенка соответствует его росту. Наконец, рост таких пациентов во взрослом возрасте не снижается, хотя они достигают итогового роста позднее, чем обычно313314'350"355. Исследования также позволяют предполагать, что сама по себе плохо компенсированная БА может отрицательно влиять на рост308'312315. В одном исследовании применение ингаляционного ГКС в суточной дозе 400 мкг привело к нарушению роста, однако этот эффект был выражен меньше, чем влияние низкого социально-экономического статуса на рост детей с тяжелой БА356.
Хотя влияние ингаляционных ГКС на рост детей, больных БА, активно изучалось у детей школьного возраста, требуется проведение дальнейших исследований. Многие работы, выполненные до настоящего времени, имели недостатки дизайна, а несколько из них носили ретроспективный характер или были неконтролируемыми. Другие проводились в условиях, весьма отличающихся от повседневной терапевтической ситуации. Более того, данных по влиянию терапии ингаляционными ГКС у детей грудного и младшего возраста очень мало. Эти группы детей отличаются от детей старшего возраста более быстрыми темпами роста и несколько другим обменом веществ, что делает детей младшего возраста более уязвимыми к неблагоприятным эффектам лекарственных средств или заболеваний. Следовательно, данные по безопасности ингаляционных ГКС у детей школьного возраста или взрослых нельзя просто переносить на детей грудного и дошкольного возраста. Необходимо провести исследования для специального изучения эффектов ингаляционных ГКС на быстрые темпы роста детей первых 2-3 лет жизни, на которые влияют, главным образом, те же факторы, что контролируют рост плода, а также на темпы роста с 3 лет и далее, которые контролируются преимущественно эндокринной системой, в частности сома-тотропным гормоном357.