Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Угнетение функции надпочечников - наиболее полно изученный системный эффект ингаляционных ГКС, частота и выраженность которого известны в деталях. Хотя существуют различия между разными ингаляционными ГКС и ингаляторами, лечение ингаляционным ГКС в дозе менее 400 мкг в сутки обычно не сопровождается сколь-нибудь значимым угнетением гипоталамо-гипо-
физарно-надпочечниковой оси у детей113358359. При использовании более высоких доз можно чувствительными методами выявить небольшие функциональные изменения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-вой оси. Их клиническое значение нуждается в дальнейшем изучении.
Развитие легких. Данные о том, что системная терапия ГКС в течение первых 2 нед после рождения (но не позже) отрицательно влияет на развитие альвеол у крыс360, заставили опасаться того, что применение ингаляционных ГКС может нарушить нормальное развитие альвеол. Однако данных по этому вопросу, полученных у человека, нет. Таким образом, в тех ситуациях, когда ингаляционные ГКС оказывают явный положительный клинический эффект, не следует прерывать это лечение из-за опасений того, что они отрицательно повлияют на рост и развитие легких361. Существует необходимость в проведении дополнительных исследований по влиянию ингаляционных ГКС на развитие легких у грудных детей.
Катаракта. Исследования, направленные на оценку риска развития задней субкапсулярной катаракты у более 800 детей, длительно (от 1 до 15 лет) получающих терапию ингаляционными ГКС, установили, что эта терапия не сопровождается повышением частоты развития катаракты113'129'131'362.
Действие на центральную нервную систему. Опубликованные данные по влиянию ингаляционных ГКС на центральную нервную систему ограничиваются описанием отдельных случаев - в общей сложности у 9 пациентов (3 взрослых и 6 детей)363"366, у которых на фоне этой терапии развились гипервозбуждение, агрессивность, бессонница, расторможенность и нарушение концентрации. После отмены ингаляционных ГКС состояние всех больных нормализовалось.
Кандидоз полости рта. Клинически проявляющаяся молочница редко становится проблемой у детей, получающих ингаляционные или системные ГКС. Появление этого побочного эффекта, повидимому, связано с одновременным приемом антибиотиков, дозой, кратностью приема и видом ингалятора. Применение спейсеров уменьшает частоту перорального кандидоза367"370. Полоскание рта положительного эффекта не дает. В любом случае пероральный кандидоз легко лечится и редко требует отмены ингаляционного ГКС.
Побочные реакции со стороны зубов. Нет никаких данных о том, что терапия ингаляционными ГКС сопровождается повышением частоты кариеса. Однако у детей с БА описано повышение частоты эрозии зубов371"373. Это может быть вызвано снижением рН в полости рта, что отмечается, главным образом, после ингаляции р2-агонистов374.
Повышенная кровоточивость и охриплость. Хотя у взрослых, получающих большие дозы ингаляционных ГКС, описаны появление синяков и охриплость голоса, у детей было проведено мало исследований по этому вопросу. В одном исследовании у 178 детей, получавших ингаляции будесонида в средней суточной дозе около 500 мкг в течение 3-6 лет, не отмечалось увели-
чения частоты появления кровоподтеков, тенденции к кровоточивости, охриплости или другим дисфоничес-ким явлениям129. После отмены ингаляционного ГКС охриплость голоса проходит, однако в отличие от молочницы после возобновления терапии она может возникать вновь. Применение спейсеров, по-видимому, не предотвращает развития дисфонии.
Другие местные побочные действия. Нет.никаких доказательств увеличения частоты инфекций нижних дыхательных путей, включая туберкулез, при хронической терапии ингаляционными ГКС. Хотя при использовании небулайзера и лицевой маски для терапии ГКС у детей могут отмечаться изменения кожи в углах рта, данных об аналогичном процессе в дыхательных путях при ингаляции ГКС нет.
Системные глюкокортикостероиды
• Путь введения - пероральный или парентеральный.
• Роль в лечении. Использование оральных ГКС у де
тей с БА ограничено обострениями, вызванными ви
русными инфекциями280'375 или другими причина-
ми376377. Однако в некоторых исследованиях вы
явить какое-либо влияние системных ГКС на
обострения БА у детей не удалось378379. Нет ника
ких данных о том, что системные ГКС могут вызвать
реактивацию туберкулеза у детей с резко положи
тельной реакцией на туберкулин380.
Антилейкотриеновые препараты
Эти препараты представляют собой новый класс про-тивоастматических средств, к которым относятся анта-гонисты цистеинил-лейкотриена 1 рецептора (цисЛТ1) (монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст). В некоторых странах ингибитор 5-липооксигеназы (зилеутон) зарегистрирован и разрешен к применению у взрослых, но не у детей.
• Путь введения - пероральный.
• Роль в лечении. Антагонисты лейкотриеновых ре
цепторов могут использоваться для дополнительной
терапии у детей с умеренной персистирующей и тя
желой персистирующей БА, если она плохо контро
лируется малыми дозами ингаляционных ГКС. Эти
лекарства как средство монотерапии детей с легкой
персистирующей БАне изучались, поэтому данных о
возможности их применения в этом качестве нет.
Однако при назначении монотерапии у больных с тя
желой БА381"383 и среднетяжелой БА384 было проде
монстрировано умеренное улучшение функции лег
ких (у детей 6 лет и старше) и контроля БА (у детей
2 лет и старше) (уровень доказательности В). Ес
ли экстраполировать полученные данные, то препа
раты этого класса могут быть альтернативой при
проведении монотерапии у^некоторых больных с бо
лее легкими заболеваниями (уровень доказатель
ности D).
Поскольку клинический эффект антилейкотриено-вых препаратов начинается через несколько часов или несколько дней после первого приема, они считаются средствами из группы контроля (поддерживающей те-
i рапии), но не средствами неотложной помощи. Реко-f мендации по дозированию у детей основаны на фарма-[ кокинетических исследованиях, поэтому оптимальный | режим дозирования точно не определен.
Монтелукаст, в некоторых странах разрешенный для | лечения БА у детей начиная с 2-летнего возраста, на-{значают 1 раз в сутки385. У детей его фармакокинетиче-I ский профиль (площадь под кривой «концентрация в плазме-время») после разового приема 5 мг сопоставим с таковым после приема таблетки 10 мг у взрослых386. Биодоступность препарата у детей такая же, как у взрослых, прием пищи, по-видимому, не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность этого лекарственного средства.
Зафирлукаст, в некоторых странах разрешенный для лечения БА у детей начиная с 7-летнего возраста, назначают 2 раза в сутки. В одном исследовании получены данные в пользу назначения препарата в дозе 10 мг 2раза в сутки для длительной терапии легкой и средне-тяжелой БА у детей381. При приеме препарата во время еды его биодоступность уменьшается на 40%. Зафирлукаст метаболизируется в печени, и терапевтические концентрации препарата подавляют печеночные ферменты системы цитохрома Р450. Это создает риск лекарственных взаимодействий. Описано транзиторное повышение активности печеночных ферментов387'388.
В некоторых странах для лечения детей начиная с 2-летнего возраста разрешен пранлукаст.
Дети школьного возраста. Зафирлукаст обладает умеренной эффективностью в отношении функции внешнего дыхания и контроля у детей 12 лет и старше со среднетяжелой и тяжелой БА389"391(уровень доказательности А). До сих пор в исследованиях, даже при назначении наибольших доз, не удалось установить, при какой дозе достигается плато эффекта, что подразумевает необходмость более высоких доз для достижения эффекта, хотя такие дозы запрещаются из-за риска побочных эффектов. В двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях у детей с БА в возрасте от 6 до 14 лет381392 терапия зафирлукастом уменьшила количество ночных пробуждений и через 4 ч после приема препарата обеспечивала 20-30% защиту от бронхоконстрикции, индуцированной физическими нагрузками,
Монтелукаст сравнивали с плацебо у 336 детей в возрасте от 6 до 14 лет со среднетяжелой и тяжелой БА383. В ходе исследования около трети детей в каждой группе получали поддерживающую терапию постоянными дозами ингаляционных ГКС. У детей, принимавших монтелукаст, главный показатель результата терапии - ОФВ, - стал достоверно выше, а суточная потребность в ингаляционных Р2-агонистах - значимо меньше, чем в группе плацебо. Монтелукаст обладает меньшей профилактической активностью в отношении БА физического усилия, чем будесонид в дозе 400 мкг в сутки393.
Дети дошкольного возраста. В небольшом исследовании у детей в возрасте от 3 до 5 лет после приема монтелукаста гипервентиляция холодным воздухом
увеличивала сопротивляемость бронхиального дерева только на 17%, в то время как после приема плацебо она возрастала на 47%394. По-видимому, этот бронхо-протективный эффект препарата не зависит от одновременного приема стероидов. Данный результат позволяет предполагать, что монтелукаст в дозе 4 мг обеспечивает клинически значимую бронхопротекцию у больных этой возрастной группы.